Disease name

담도 폐쇄증
Biliary atresia

Definition

<정의>

담도 폐쇄 증은 드문 질환으로 기원을 알 수 없는 담도 계의 폐쇄로 신생아기에 나타난다.

<진단기준>

간 생검에서 담즙플러그, 담관 증식과 문맥 부종과 섬유화를 관찰한다.

Incidence

담도폐쇄증의 발생률은 다양해서 네덜란드는 100,000 출생당 5명, 프랑스는 5.1명, 영국은 6명, 텍사스는 6.5명, 빅토리아 오스트레일리아는 7명, 미국 아틀란타와 일본은 7.4명, 하와이는 10.6명, 프렌치폴리네시아는 32명이다. 아시아와 태평양지역에서 발생률이 가장 높고 여자가 남자 보다 더 이환 된다.

Mechanism

담도 폐쇄증의 원인은 모른다. 몇몇 경우에서 초기 임신에서 담도 계의 형태발생의 이상과 연관 이 있는 것으로 보이나 반면 다른 경우에서는 정상 발달 담도가 이후에 손상 받은 것이 원인이라고 하기도 한다.
비증후군성 담도폐쇄증에서도 임신 초기에 발생했다는 증거들이 있다. 산전초음파에서 낭성 변화를 보이는 담도폐쇄증의 형태가 관찰된다. 10명의 산전 진단된 영아에서 대부분은 비 증후군성이고 처음 진단은 임신 20주에 되었다. 일련의 양수액의 소화효소 분석에서 gamma-glutamyl transpeptidse(gamma-GTs) 수치가 비 증후군성 담도 폐쇄증에서 18주 태아 만큼 낮은 것은 이시기에 담도가 폐쇄됨을 의미한다.
인간 배아 연구에서 임신 전기 동안에 담도의 발생과 담도 폐쇄 증 환자에서 간문맥위치에서 남은 세 담관 사이의 유사성이 밝혀졌다. 그러므로 몇몇 담도 폐쇄증은 담관 판막(ductal plate membrane)으로부터 유래된 담관의 재구성과정의 변화로 인한 것을 의미한다. 주변조직으로 담즙이 새는 원시적 태아형태의 담관의 존재해서 자궁 내에서 이차적인 염증반응을 유도하는 것도 제안되었다. 최근의 연구는 정상과 변형된 담관 형성과정과 간 섬유화의 시작에 초점을 맞추고 있다.
바이러스도 많이 연구되었다. 거대세포바이러스, 호흡합포체바이러스, Epstein-Barr바이러스, 인 유두종 바이러스와 담도 폐쇄증과의 연관에 대해 보고되었다. 반대로 A, B, C형 간염바이러스와의 연관성은 없다. 제 3형 Reovirus 와 담도폐쇄증과의 연관이 몇몇 연구에서 보고 되었으나 다른 연구에서는 확인되지 않았다. A형 로타바이러스는 새로태어난 쥐에서 담도폐쇄증과 유사한 담도계 폐쇄를 일으킨다. 쥐에서 로타바이러스의 유해한 효과는 인터페론 알파에 의해서 예방될 수 있다. 인간에서 담도폐쇄증과 제 C형 로타바이러스의 역할은 아직 논란 중 이다.
여러 관찰에서 담도 폐쇄 증에서 유전적 영향이 발병과 연관 있을 것이라는 제안이 있었으나 여러 요인들 중 한가지일 뿐이다. 담도폐쇄증의 가족내 발생의 경우는 보고되었으나 일란성쌍둥이에서 였다. 다른 종에서 담도폐쇄증의 발병률에서 다양함이 하와이와 아틀란타, 미국에서 보고되었다. HLA B12와 haplotypes A9-B5와 A28-B25의 발병률은 영국연구에서 담도폐쇄증의 영아에서 높게 나타났다.

Symptom

*출생후,담도폐쇄증의 3대 증상
-황달 (포합성 고빌리루빈혈증이 생후 2주이후 지속됨)
-무담즙성(흰색)대변과 진한 소변
-간비대

환아의 일반적 상태는 좋으며 성장 부전은 첫 1달은 없다. 나중에 체중감소와 보채는 증상이 나타나고 황달이 동반된다. 이후에 비 비대(문맥고혈압의미), 복수와 출혈(두개강내, 장관 또는 배꼽)이 비타민 K 흡수저하로 나타난다. 치료받지 않으면 간경화로 빠져서 1년 이내에 사망하게 된다.

Diagnosis

조기진단이 효율적 수술치료에 필수적이므로 신생아 황달이 2주 이후에 지속될 경우는 검사해서 담도폐쇄증을 배제 시켜야 한다. 진단은 임상양상에 기초를 두며 다음 진단 방법을 따른다.

<초음파>

간초음파는 12시간 금식 후 시행한다(포도당 수액주사하면서). 금식에도 담낭이 수축하고 간 입구가 고 에코소견을(삼각코드징후) 보이거나 간 입구에 낭종이 있으면 담도 폐쇄증을 의심한다. 또한 담관 확장의 증거가 없어야 한다. 증후군형 담도폐쇄증 영아는 다비증, 십이지장앞간문맥, 간뒤대정맥부재 또는 복부내장역위증 같은 다른 특징을 보일 수 있다.

<담관조영술>

담낭이 초음파에서 정상으로 보일 때, 담관조영술이 담도계의 형태와 개방성을 보기 위하여 필요하다. 담관조영술은 피부를 통해서(담낭 구멍내기) 할 수 있고 내시경(ERCP)이나 수술로 할 수도 있다.

<간 생검>

담도폐쇄증의 주된 조직학적 특징들은 담즙플러그, 담관증식과 문맥 부종과 섬유화를 보인다. 신생아 담즙정체의 다른 원인과 같이 거대세포전환이 관찰될 수 있다.

<다른방법들>

생화학적 검사로 담즙정체를 확인한다(콜레스테롤과 gammaGTs의 상승). 간담도 스캔(예를들어 HIDA scan)에서 장내 분비되는 방사성동위원소의 배출이 보이지 않는 것이 관찰 괴나 이런 경우는 매우 심한 신생아 담즙정체질환에서만 나타난다.

<감별진단>

신생아 담즙정체의 내과적 원인들이 배제되어야 한다. 주요 감별질환으로 Alagille 증후군, 신생아기에 발생하는 경화성 담관염, Alpha-1-antitrypsin 결핍, 낭성섬유종, 더 드문 진행성 가족성 간내 담즙정체질환 (PFIC) 등이다.
대부분의 경우에서 담도 폐쇄증의 진단은 임상적 특징, 초음파스캔을 고려하고 다른 신생아 담즙
정체질환의 내과적 원인을 배제한 이후에 강하게 의심 하게 된다. 담관 조영술과 간 생검은 진단이 불확실 할 때에만 시행하며 특히 담낭이 초음파에서 보일 때 한다.

Treatment

현재 담도폐쇄증의 관리는 두가지 단계이다.
* Kasai 수술(신생아시기): 담즙흐름을 회복하는 것이 목표
* 간 이식: Kasai 수술이 실패하였거나 담관경화의 합병증이 생긴 경우

수평 상배꼽 절개후에 개복술을 하고 진단은 간과 담도를 시진해서 확진 한다. 대부분의 경우에서(제4형: 완전 간 외 담도 폐쇄증), 담즙정체성 또는 섬유화된 간과 수축된 섬유화된 담낭을 보이면 진단은 명확하다. 만일 담낭이 여전히 있거나 간 입구에 낭종이 있으면 내용물의 색을 확인하고 담낭 조영술을 시행한다. 다비증후군의 특징은 다른 내부장기기형과 같이 확인한다. 문맥압은 배꼽정맥으로 유도된 작은 관을 통해 측정 가능하다. 낫모양인대, 좌우 삼각인대를 절개후에 간을 복강 밖으로 꺼낼 수 있다. 전체 간 외 담관계는 간 문 높이에서 좌우 간문맥의 분지 사이의 공간을 차지하는 섬유조직을 같이 절제한다. 45cm의 Roux-en-Y 고리가 준비되고 중간대장과 간입구를 통해서 지나간다. 문합은 간문에서 절제된 조직의 모서리와 Roux 고리의 장간막반대부위를 연결한다. 간생검을 한다.

* 제1형 담도폐쇄증: 담낭-장절제술 또는 간-장절제술

* 제2형 담도폐쇄증: 낭-장절제술. 입구낭종이 이형간내담관과 연결되어 있는 경우 시행(담관조영술에서 보이는 대로)

* 제3형 담도폐쇄증: 간문맥-장절제술. 정상 담낭, 담관과 총담관이 관찰된다. 담낭은 육경(pedicle)이 보존되며 움직인다. 담낭과 간문(porta hepatis)의 절단된 조직사이의 문합이 이루어진다. 간문과 장 사이에 직접연결이 없기 때문에 이 수술 후 담관염의 위험이 줄어든다. 그러나 특이한 합병증인 담즙유출과 술후 담즙 복수가 남관과 총담관의 구부러짐과 폐쇄로 인하여 발생한다.

<수술 후 경과>

수술 후에 담 세관의 육아 종과 섬유화 반흔을 형성하는 간 문의 염증을 줄여주거나 담즙흐름을 좋게 하기 위하여 여러 약물을 사용한다. 비록 부신피질호르몬(corticosteroid)는 여전히 장기 효과가 입증되지 않았기에 논란 중이다. 또한 담관염을 악화시키는 이론적인 위험성이 있다. 담도폐쇄증의 평가시기에 영아의 식이는 특별히 변하지는 않는다. 가능하면 수술 후 모유수유를 권장하나 150-180kcal/kg/일 정도의 열량보충이 필요하다. 담즙정체가 지속되는 한 지용성비타민(ADEK)의 보충이 필요하다.

<성공적인 Kasai 수술후의 결과>

Kasai 수술이 성공해서 담즙흐름이 회복되면 대변은 색깔을 띠며 황달을 사라지며 담관경화의 진행은 예방되거나 최소한 지연된다. 일부 간이식을 받지 않고 성인까지 생존하는 경우가 보고되었다.
*담관염
장과 변이된 간내담관의 직접연결은 담즙의 흐름이 좋지 않아서 상행성 세균성 담관염을 일으킨다. 특히 Kasai 수술 받은 30-60% 경우에서 첫 주나 몇 달 후에 발생한다. 패혈증(발열 또는 저체온증, 혈역학상태 이상)의 징후, 반복되는 황달, 무 담즙 성 대변과 가끔 복통 등이 있다. 진단은 혈액배양검사와 간 생검으로 확진 한다. 치료는 정맥항생제와 효과적인 정맥수액요법이 필요하다. 반복되거나 늦은 담관염에서 Roux en Y 고리의 폐쇄나 담관내낭종의 세균총 증식이 지속되는 것을 고려 해야 하므로 외과적 원인 없는 반복되는 담관염은 지속적인 항생제 예방요법이 필요하다.
* 문맥 고혈압
문맥 고혈압은 담즙 흐름이 완전히 회복된 문맥-장절제술을 받은 환아의 경우에도 최소 3분의 2에서 발생한다. 가장 흔한 정맥류 발생 부위는 식도, 위, Roux 고리와 항문직장이다. Kasai 수술이 명백히 실패했으면서 환자가 생화학적 간 기능이 나쁘고 황달이 지속되면 간이식의 적응증이 된다. 그러나 간이식전에 정맥류응고치료 또는 밴드 결찰이 필요 할 수 있다. 간 기능이 좋고 황달이 없으면 내시경치료가 필요한 유일한 치료 일 것이다. 경정맥을 통한 간 내 문맥-체 단락술(TIPS)은 나이가 어리고 간정맥의 저형성이 자주 보이며 간내담도의 공동화(cavity)의 발생으로 잘 시행하지 않는다. 외과적 문맥-체단락술은 특히 이식 적응증일 때는 간기능이 정상이고 비 진행성 간질환과 생명을 위협하는 정맥류가 없을 때만 가능하다. 심한 비비대는 예외적으로 비 동맥 색전술이 필요하다.
* 간 폐 증후군과 폐동맥 고혈압
다른 원인의 자발적인(경화 혹은 간전 문맥고혈압) 혹은 얻어진(외과적) 문맥 체 단락, 폐동정맥단락이 황달이 완전히 없어진 후에도 발생 할 수 있다(간 폐 증후군). 장에서 유래된 혈관활동성 물질이 문맥체단락으로 인해서 간에서 제거되지 못해서 발생한다. 전형적으로 간 폐 증후군은 저산소증, 청색증, 숨이차며 손발가락 끝이 뭉툭해진다. 진단은 폐 스캔으로 확진 할 수 있다. 폐동맥고혈압은 간경화가 있는 경우에 발생 할 수 있으며 실신 또는 급사를 유발 할 수 있다. 폐동맥고혈압의 진단은 심초음파로 한다. 간이식은 폐단락을 회복시키고 폐동맥 고혈압을 치료 할 수 있다(측히 조기에 진단 될 때).
* 간내 담도 공동화
큰 간내 담도 낭종들이 황달이 완전히 없어진 경우에도 Kasai 수술 몇 달이나 몇 년 후에 발생 할 수 있다. 이러한 공동들은 감염되거나 문맥을 압박하면 외부배액술이 필요 하다. 낭종간절제술(Cystoenterostomy) 또는 간 이식수술이 필요하게 된다.
* 악성종양
간세포암, 간 모세포종과 담관 암이 담도 폐쇄증 환자가 간경화가 온경우 소아기나 성인기에 발생한 것이 기술 되었다. 성공적인 kasai 수술을 받은 환자들에서 악성종양의 선별검사를 정기적으로 추적관찰을 하면서 시행해야 한다.

만일 Kasai 수술이 실패해서 담즙흐름이 회복되지 않으면 담관 경화가 진행되고 간이식이 필요하게 된다. 보통 2세경에 시행하나 간질환이 빠르게 악화될 경우 이식이 이전에 필요하게 될 수도 있다 (6개월 이후). 담도 폐쇄 증은 소아기의 간이식 적응증의 절반이 넘는다. Kasai 수술 이후 초기의 성공적인 결과가 있어도 황달이 반복(Kasai 수술의 이차실패)되거나 경화 합병증(가령 간 폐증후군)이 있으면 이식이 필요 할 수 있다.

<담도 폐쇄증 환자의 전반적인 결과>

담도 폐쇄증 환자의 전반적인 예후는 간이식 후에 향상되었다. 현재 90% 이상의 환자들이 생존하며 거의 정상과 같은 삶을 상고 있다.
담도폐쇄증 환자에서 다양한 예후인자들이 확인되었다. 다비증후군이 있을 경우 Kasai 수술의 예후는 나빠진다. 간외담도잔유물의 육안적인 폐쇄가 산재할 때 (제 1형-제 4형으로 갈수록 예후 나쁨), 담관의 조직학적 폐쇄(특히 간문)가 더 심할 때, Kasai 수술 시점에서 간섬유화가 더 광범위 할 때 예후가 나쁘다.

Prenatal diagnosis

담도폐쇄증의 산전진단은 이례적이다. 제 1,2 형 담도폐쇄증은 드물고 낭성구조가 간입구에서 관찰되면 산전 초음파에서 의심할 수 있다. 출생후 진단은 담도 폐쇄증의 낭성 형태를 구분하는 것으로 총 담관 낭의 경우에는 수술을 연기 시킬 수 있다.
조기 임신시기(14-16주)에 태아 담낭이 보이지 않는 것은 다기형증후군, 염색체 일탈, 낭성섬유종 같은 심한 태아 기형과 연관이 있다. 양수천자는 낭성섬유조의 선별검사, 간효소검사와 염색체 분석을 위하여 추천된다. 담낭은 임신 후기에 보일수 있으며 이는 재관형성과정의 지연을 의미한다. 담낭이 출생시에도 보이지 않으면 담도폐쇄증을 염두해두고 자세한 검사를 해야 한다. 담도폐쇄증이 아닌 담낭 무형성의 발생률은 6000임신당 1건이다.

다비증후군의 특징은 산전초음파에서 포착이 가능하다. 심 비증후군의 일부로 예후는 기저심질환에 달려있다. 방해된 하대정맥은 단독으로 나타날 수 있고 양성질환이다. 그러나 다비증후군의 특징을 가진 신생아는 담도 폐쇄증을 배제하기 위한 추적관찰이 필요하다.