Disease name

레쉬-니한 증후군
Lesch-Nyhan syndrome

Definition

<정의>

레쉬-니한 증후군은 hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency의 가장 심한 형태로 HPRT 결핍증은 고 요산 혈증, 과 요산 뇨증과 함께 (중증도에 따라 정도의 차이가 있는) 신경학적 증상을 특징으로 한다. 신경학적 증상으로는 심한 운동성 근 긴장이상 (action dystonia), 무도무정위운동, 경도/중등도의 정신지체, 레쉬-니한 증후군에서 보이는 자해 (경증인 형태에서는 알아채기 힘듦) 등이 있다.
1세 이전의 정신운동 발달지연과 함께 과요산혈증 (또는 요산/크레아티닌 비율의 증가)는 HPRT 결핍증을 의심할 수 있는 증거가 된다. 질병스펙트럼의 다른 측면에서, 소아기의 통풍과 함께 요 중 요산배출이 증가를 보이는 경우 역시 HPRT 결핍증을 겪게 된다.

<진단기준>

HPRT 결핍증은 신경질환의 중증도와 효소결핍의 정도에 따라 분류할 수 있다.
(1) 완전 (Lesch-Nyhan syndrome)과 부분 (Kelly-Seegmiller syndrome)
(2) 고전적 레쉬-니한 증후군 또는 완전결핍 (LN)
(3) 신경증상을 동반한 HPRT 결핍증 또는 HPRT related hyperuricemia with neurological disability (HRND)
(4) 신경증상이 없는 부분 결핍증에서 HPRT-related hyperuricemia를 보이는 경우 (HRH)

Mechanism

<요산의 과잉생산>

여러 가지 기전들이 HPRT 결핍증에서 요산의 생산과잉에 기여하는 것을 확인할 수 있다.
(Figure) Purine metabolism

(1) HPRT는 퓨린염기 (hypoxanthine, guanine)로부터 inosine monophosphate (IMP), guanosine monophosphate (GMP)를 만드는 salvage synthesis를 촉진하고, 5`-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP)를 공동기질로 이용한다. HPRT 결함이 있으면 이 기질들 (hypoxanthine, guanine)이 축적되고 xanthine oxidase에 의해 요산으로 전환된다.
(2) PRPP를 PRPP amidotransferase (퓨린 뉴클레오티드의 de novo synthesis를 촉진하는 rate-limiting enzyme)으로 바꾸는 가용성을 높이면 전체적으로 퓨린 합성이 증가한다.
(3) 반면에 PRPP amidotransferase feedback inhibitor, IMP, GMP 생성을 줄이기도 한다. 이런 이중 작용으로 인해 purine nucleotide의 de novo synthesis가 증가하게 된다.
퓨린염기의 재활용이 결핍되고 퓨린 뉴클레오티드 합성이 증가되는 이중 작용이 HPRT 결핍증에서 요산의 과잉 생산을 설명한다. 증가된 APRT 활성도 역시 퓨린의 과잉생산에 기여한다.

<신경장애 증상의 병태생리 기전>

신경-행동장애의 병태생리 기전은 여전히 불명확하다.
레쉬-니한 증후군 환자의 중추신경계에서 생화학학적 변화에 대한 기술 중 hypoxanthine 과잉이 가장 두드러진다. 이 물질의 독성대사물질이 adenosine 전달, Na-K ATPase activity 등에 변화를 가져와 신경학적 장애를 일으킨다고 보여진다. 다양한 연구들이 레쉬-니한 증후군의 신경학적 증상이 기저핵의 도파민 신경전달계와 연관이 있을 것이라 제시하지만 도파민의 결핍과 퓨린 대사장애 간의 관계는 아직 확실하지 않다.

<혈액학적 양상>

레쉬-니한 증후군 환자의 거대 적 아구 성 빈혈은 골수에서의 거대 적 아구 성 변화들과 관련이 있으며 de novo purine synthesis에 따른 엽산의 소비 증가로 인한 것으로 보인다.

Symptom

<요산의 생산 과잉과 관련된 증상>

이 현상은 모든 HPRT 결핍증 환자에서 나타나며 효소결핍의 중증도와는 관련이 없다. 모든 특징적인 소견은 통풍 (급성 관절염, 통풍결절, 신장결석, 신 질환)과 관련되어 나타난다. 고 요산혈증과 관련된 현상으로는 1세 이전에 보이는 오렌지색 결정, 결정 뇨, 또는 소아기형 관절염이다. 만약 진단이 늦어진다면 통풍결절과 신부전이 나타날 수 있다. 그러나 요즘은 allopurinol 치료로 인해 통풍 성 증상의 발생을 방지할 수 있다.

<신경학적 증상>

신경학적 증상은 HPRT 결핍증 변이들을 감별할 수 있게 한다. 신경학적 증상들의 존재와 중증도는 예후와 관련이 있다.
(1) 운동양상
근긴장이상은 전신으로 진행하여 몸의 모든 부분을 침범할 수 있으며, 중증이 되면 혼자서 서거나 걸을 수 없게 되며 휠체어를 타게 된다. 무도무정위운동이나 발리스무스와 같은 불수의운동도 나타날 수 있지만 휴식 중에는 뚜렷하지 않다. 이런 운동장애는 수의운동과 관련되어 있으며 흥분이나 불안으로 증가한다. 구음장애나 연하곤란도 자주 보고된다. 질병의 후기에는 강직, 과반사, 바빈스키징후 같은 추체로 증상도 자주 보고되며 후천적인 결함이 있음을 반영한다.
부분 HPRT 결핍증 환자에서 완전한 운동장애 증상은 가장 심한 형태에서 존재한다. 근긴장이상은 상대적으로 덜 심하고, dystonic gait, 언어곤란, 운동성 근긴장이상 등은 덜 뚜렷하다.
(2) 인지양상
Lesch-Nyhan의 첫 번째 보고는 정신지체가 특징적인 증상에 포함되어 있다. 하지만 완전 HPRT 결핍증 환자에서 운동기능에 대한 특수 검사들을 완전히 평가해보면 경도, 중등도의 정신지체를 발견할 수 있다. 부분 HPRT 결핍증 환자들은 다양한 정도의 정신지체를 보이고 정상지능을 가질 수도 있지만 일반적으로 다양한 정도의 주의력결핍을 가지고 있다.
(3) 행동양상
강박적 자해 행동은 레쉬-니한 증후군의 가장 두드러진 특징이고 (일부 환자에서는 전혀 자해행동이 없을 수도 있지만) 완전효소결핍을 가진 환자에서만 나타난다. 환자들은 자신의 입술이나, 혀, 손가락을 물어뜯고 자제를 할 수 없는 중요한 자해 등을 나타낼 수 있다. 자해는 감각 (고통을 느끼고 스스로를 보호하려는 작용으로 완화)의 부족으로 발생하는 것이 아니라 강박장애의 행동으로 나타난다. 어떤 경우에는 가족이나 친구들에게 공격적인 행동을 할 수 있으며 침을 뱉거나 욕설을 하기도 한다. 자기학대는 2-16세부터 시작되고 어떤 경우에는 심리적인 스트레스 (사춘기, 가족 갈등) 등으로 악화된다. 신경행동장애들은 다양한 환경인자들에 영향을 받으며 교육은 가장 관련성이 높은 인자들이다. 부분효소결핍증 환자들은 자해행동을 보이지 않지만 일부에서는 강박장애를 가지는 것으로 보고되어 있다.

<혈액학적 증상>

레쉬-니한 증후군 환자들에게 거대적아구성빈혈이 흔하며 대부분 심각하다. 소적혈구성빈혈도 있으며 흔히 hiatus hernia와 관련되어 있다.

Diagnosis

<임상적 진단>

HPRT 결핍증은 신경손상과 함께 (혹은 손상 없이) 고 요산혈증과 요산 과잉생산을 보이는 환자에서 의심해야 한다. 생후 1년 중에 혈청과 요 중의 요산 농도 측정은 정신운동 발달지연을 감별진단하는 과정에 반드시 포함시켜야 한다.
신 결석이나 폐쇄성 신 병증은 부분 HPRT 결핍증 환자에서 아주 흔한 초기 증상이다. CT나 MRI은 비 특이적인 뇌 위축 변화를 보일 수 있다. 뇌파는 진단에 도움이 되지 않는다.
비록 일부 환자 (특히 어린 영아)에서 증가된 요산의 신장청소율로 인해 혈청 요산 수치가 경계선에 있을 수 있지만, 높은 혈청 요산염 농도는 흔히 즉각적으로 특수검사를 하게 만드는 생화학적 소견이다. 혈청 요산 염의 정상치는 연령과 성별에 따라 다르다. 정상 요 중 요산/크레아티닌 비는 3세 이후에는 1.0 이하이다. HPRT 결핍증 환자에서 혈장의 요산 염, hypoxanthine, xanthine, 그리고 신장 배설속도는 크게 증가한다.

<효소 분석>

HPRT 결핍증은 효소분석으로 확진할 수 있다. 환자들은 용혈물의 HPRT 활성도가 낮거나 검출되지 않고 adenine phosphoribosyltransferase (APRT) 활성도가 증가되어 있다. 레쉬-니한 증후군 환자들은 HPRT 활성도가 검출되지 않지만 부분 결핍증에서는 HPRT의 활성도가 0-10% 정도로 측정된다. HPRT 결핍증의 특징을 더 잘 밝히려면 효소 활성도는 손상되지 않은 세포 (적혈구, 섬유모세포)에서 측정되어야 한다.

<분자 진단>

인간의 HPRT는 X 염색체 장완 (Xq26)에 위치한 단일 유전자 (약 45kb)이 encoding 하며, 9개의 exon으로 이루어져 있다. 대부분의 HPRT 결핍 환자들은 HPRT mRNA 발현하고, cDNA sequencing을 통해 분자진단을 할 수 있다. 다른 경우에는 genomic DNA sequencing이 필요하다. HPRT 결핍증에서 보고된 돌연변이는 유전자 내에서 돌연변이의 형태 - 삭제, 삽입, 중복, 점 돌연변이 등과 위치에 있어 매우 이질적이다. 현재까지 300개 이상의 질병과 관련된 돌연변이가 알려져 있다. 단일 점 돌연변이는 부분 결핍증의 가장 흔한 원인이며, 레쉬-니한 증후군은 예상된 단백질의 크기를 수정하는 돌연변이에 의해 발생한다. HPRT 결핍증은 X 연관 열성으로 유전된다. 하지만 30%의 환자들의 부모들은 somatic carrier가 아니며 이 환자들은 아마 germinal cell mutation으로 인한 de novo mutation로 인해 발생한 것으로 보인다. 분자진단은 HPRT 결핍증 환자의 진단을 더 빠르고, 정확하게 하며 보인자의 선별검사와 산전검진에 이용될 수 있다.

<감별 진단>

완전 HPRT 결핍증과 연관된 정신운동 발달지연은 뇌성마비와 감별되어야 한다. 자해 행동은 다른 종류의 질환들 인 특발성 정신지체, 자폐증, 뚜렛 증후군, Cornelia de Lange syndrome, 심각한 정신질환에서 발생할 수 있다.
부분 HPRT 결핍증에서는 감별진단은 고 요산혈증과 통풍을 일으킬 수 있는 질환들이 포함된다. (퓨린의 과잉생성의 표시로) 요산배설의 증가는 감별진단의 주요한 특징이다. 퓨린의 과잉생산과 함께 고 요산혈증을 일으키는 다른 원인으로는 PRPP synthetase superactivity와 glucose-6-phosphate deshydrogenase deficiency가 있다.

Treatment

(1)요산의 과잉생성
요산의 과잉생성은 xanthine oxidase inhibitor 인 allopurinol로 조절할 수 있다. allopurinol은 혈청의 요산 염과 요 중 요산의 농도를 감소시켜서 요산결정, 신 결석, 통풍 성 관절염, 통풍결절을 예방한다. 성인에서는 colchicine prophylaxis 합병치료가 급성 염증을 예방 목적으로 시행된다. 신기능은 일반적으로 안정적이거나 치료 후에 개선된다. allopurinol의 용량은 50-600mg/day이다. allopurinol의 초기용량은 5-10mg/kg/day이며 고농도-정상으로 혈중 요산 농도를 조절하고 요 중 요산/크레아티닌 비를 1.0 이하로 유지하기 위해 용량을 조절한다. 일반적으로 allopurinol은 요산의 과잉생성의 치료에 효과적이고 안전하다. 하지만 allopurinol 치료로 xanthine 결석이 발생할 수 있다. xanthine 결석은 (요산 배설의 균형을 맞추기 위해) 연속적인 요 중 oxypurine의 측정을 통해 예방할 수 있다.
(2)신경 장애
강직과 근 긴장이상은 benzodiazepine과 GABA inhibitor (예, baclofen)으로 조절할 수 있다. 질병으로 인한 추체외로 증상을 조절할 수 있는 효과적인 치료약은 아직 발견되지 않았으나 구음장애와 연하곤란 관리 등의 물리적 재활치료, 손 기능 조절을 위한 특수기구, 적절한 보행보조기, 기형을 방지하기 위한 자세 교정 등이 필요하다.
(3)행동 장애
자해 행동은 신체적 억제 대 또는 행동 치료, 약물치료를 병합하여 조절한다. benzodiazepam과 carbamazepine은 가끔 행동장애와 불안을 조절하는데 유용하다. 스트레스는 자해 행동을 증가시킨다. 따라서 스트레스가 가해질 수 있는 상황은 피하고 혐오요법은 시행하지 말아야 한다. 대신 행동소멸요법은 부분적으로 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. 하지만 레쉬-니한 증후군의 치료의 초석은 여전히 환자 자신을 보호하기 위한 억제대의 사용이다.

<예후>

적절한 allopurinol 치료를 한다면 신기능은 일반적으로 보존되며 환자들은 10-20대까지 생존한다. 완전 결핍증 환자들은 걷지 못하게 되고 휠체어를 타게 된다. 일반적으로 억제 대와 약물치료를 통해 자해행동은 조절할 수 있다. 사망원인은 폐렴이나 다른 감염성 질환이 포함된다. 어떤 경우에는 예기치 않은 급사가 보고되었다. 이는 대부분 심인성이라기보다는 호흡기계 문제인 것으로 보인다.

Prenatal diagnosis

레쉬-니한 증후군의 산전진단은 양수검사 (재태 15-18주)나 융모막융모검사 (재태 10-12주)를 통해 가능하다. 이미 알려진 돌연변이에 대해서는 효소활성도 특정이나 분자진단을 시행할 수 있다.

Genetic counseling

HPRT 결핍증의 유전양식은 X 연관 열성이다. 따라서 남성들이 일반적으로 이환 되고 이형접합체 여성들이 보인자가 된다.
보인자 진단은 대부분의 HPRT 결핍증 환자 가족들에게 중요한 문제이다. 여성 보인자들은 대부분 무증상이기 때문에 실험실 검사 소견이 없다면 검색될 수가 없다. 유전자 돌연변이를 알 수 없다면 생화학적/ 효소검사를 통해 보인자 검사를 할 수 있다. 대부분의 여성 보인자들은 5일간 퓨린제한식이를 한 후에 24시간 요검사를 시행하면 정상인과 구분할 수 있다. 보인자들은 hypoxanthine과 xanthine의 요 배설속도가 현저히 증가되어 있다. 보인자들은 HPRT-deficient erythrocyte precursors 선택 때문에 말초혈액의 용혈물 HPRT 활성도는 대부분 정상이다. HPRT 활성도에 관해서는 mosaicism이 존재할 수 있으므로, 보인자의 효소활성도 측정은 HPRT-결핍 모낭이나 배양된 섬유모세포에서 검사한다. 여성 보인자의 HPRT-deficient cell은 6-thioguanine 저항성에 따라 선택할 수 있다. (6-thioguanine 존재 하에) 말초혈액 T 림프구의 증식분석은 대부분 확진을 가능케 한다.
HPRT 돌연변이가 가족 내에서 확인되면 분자진단을 통해 진단이 더 빠르고 정확해질 수 있다.