Disease name

X 연관 부신백질형성장애
X-linked Adrenoleukodystrophy

Definition

<정의>

X연관성 부신백질형성장애 (X-linked adrenoleukodystrophy, X-ALD)는 중추신경계 (대뇌 또는 척수)의 진행성 탈 수초와 말초의 부신기능부전 (Addision’s disease)를 특징으로 하는 질환이다. X-ALD는 두 가지의 뚜렷한 신경학적 표현형을 보인다.
(1) 부신척수신경병증은 비염증성 축삭병이며 주로 성인에서 발생하여 척수를 주로 침범한다.
(2) 염증 성 대 뇌수초병은 소아기에 발생하여 주로 대 뇌 백질을 침범한다.
두 가지의 형태는 종종 한 가족 내에서 함께 나타날 수 있다. X-ALD는 ABCD1 유전자의 결핍과 관련이 있는 것으로 보인다.

<진단기준>

혈장이나 섬유모세포에서 고농도의 very long-chain fatty acid (VLCFA, saturated cerotic acid C26:0 and C26:0/C22:0 ratio)를 증명하는 것이다.

Incidence

매년 15,000명에서 20,000명 정도의 남아 중 한 명에서 발생하는 것으로 추정된다. 미국에서 반접합체는 약 42,000명 중 한 명 정도이며, 반접합체와 이형접합체를 합하면 16,800명 중 한 명일 것으로 추산하고 있다.

Mechanism

X-ALD는 Xq28에 위치한 ABCD1 유전자의 돌연변이에 의해 이차적으로 발생하는 것으로 보인다. ABCD1 유전자는 과산화소체막에 존재하는 ALDP 단백질을 encoding 하며 이 단백질은 CFTR (cystic fibrosis transmembrane-conductance regulator), MDR (multi-drug resistance), SUR (Sulfonyl urea receptor)와 마찬가지로 ATP-binding casette의 일종이다. X-linked ALD의 생화학적 특징은 모든 인체 조직 내에서 과산화소체에서의 beta-oxidation의 결함에 의한 VLCFA의 축적이다. ALDP는 VLCFA를 과산화소체 내로 이동시켜서 분해되도록 한다. ALDP는 아마 다른 기질들의 수송에도 참여하는 것으로 보여 다른 기능을 하는 것으로 생각된다. 흔히 VLCFA 의 축적은 부신 피질과 수초막에 독성을 일으키는 것으로 알려져 있다. 그런데 이에 대한 직접적은 증거는 없다. X-ALD mice에서 VLCFA가 축적되어도 대뇌의 이상은 나타나지 않았다. 일부 X-ALD mice에서는 2세 이후에 AMN과 비슷한 척수와 말초신경의 증상이 발생하였다. ABCD2 유전자의 과발현은 ALD (ABCD1) 유전자의 기능을 대체할 수 있는 잠재력이 있다.

Symptom

X-ALD는 다양한 표현형의 변이를 보이며 한 가족 내에서도 다양한 형태가 존재한다. 대뇌 형 (cerebral form)은 전체의 45% 정도이며 이전에 건강하였던 5-12세 사이의 소년에서 증상이 나타난다. 탈수초화 병변 (후두엽 또는 전두엽)은 1-3년에 걸쳐 서서히 진행하며 중등도의 인지기능 (시각공간기능, 명령수행, 즉각적 기억력) 장애를 초래한다.
이어서 신경학적 장애 인 시력감퇴, 중추 난청, 소뇌실조, 편마비, 간질 등과 치매가 발생하고 2-5년 이내에 식물인간 상태나 사망에 이르게 된다. 간혹 8세 이전에 일찍 발병하여 더 빠르게 진행하기도 하며 탈수초화가 후두엽을 침범하기도 한다.
성인 형은 부신척수신경병증 (adrenomyeoloneuropathy, AMN)이라고도 불리며 전체의 45% 정도이다. 20-45세에 발병하여 강직성 대 마비, 보행장애, 배뇨장애, 성기능장애를 보인다.
brain MRI는 정상이다. 전기생리학검사에서 80%의 환자에서 말초 감각운동신경병증 소견을 보인다. 시각유발전위검사는 정상으로 다발성경화증을 배제하는데 도움을 준다. AMN은 35%의 환자는 급속히 (1-3년에 걸쳐) 진행하고 65%에서는 서서히 (10-15년 동안) 진행하여 심각한 대마비가 온다. AMN 환자의 1/3은 소아형과 비슷한 대뇌의 탈수초화 과정을 겪는다. 말초의 부신기능부전은 ALD의 첫번째 증상일 수 있으나 3세 이전에는 관찰할 수 없고 40세 이후에는 매우 드물다. (8% 정도에서) 수년 또는 수 십년 간 부신기능부전이 X-ALD의 유일한 증상으로 나타날 수도 있지만 대부분 대뇌나 척수의 다른 합병증이 병발한다. 부신기능부전은 cerebral X-ALD을 가진 소아의 80%에서, AMN을 가진 성인의 65%에서 나타난다. 여성 보인자에서 대뇌증상은 매우 드물고 부신기능부전은 나타나지 않는다. 따라서 이형접합체 여성 보인자는 비 염증성 축삭 병에 취약하지만 염증 성 뇌 질환에는 잘 이환되지 않는 것으로 여겨진다.

Diagnosis

동형접합자에서 진단은 혈장이나 섬유모세포에서 VLCFA 상승을 측정한다. 전자분무이온화-질량분석기 (electrospray ionization mass spectrometry)은 집단선별검사와 새 약제 개발을 위한 생체 외 시험에 적합하다. 이 검사를 통해 95%의 여성 보인자를 선별할 수 있다.
림프구/단핵구에서 X-ALD 단백질 분석은 신뢰도가 높고 (100%) 신속하여 (3시간) ALD에 이환된 가족 중에서 여성 보인자를 규명하는데 용이하다.
거의 모든 X-ALD 가족들은 저마다 고유의 X-ALD 유전자 (ABCD1) 돌연변이를 가지고 있다. 이 때문에 ABCD1 유전자 검사는 통상적으로 이루어지지는 않는다.

<감별진단>

다음의 질환들을 감별해야 한다.
① 다른 형태의 백질형성장애 (leukodystrophies), 특히 변색성 백질형성장애 (metachromatic leukodystrophy)
② 다른 원인에 의한 Addison’s disease
③ 다른 원인에 의한 가족성 진행성 대마비 (familial progressive paraplegia)
④ 다발성 경화증 (MS)

Treatment

다양한 대리표지자 (surrogate marker)의 발견은 치료기술 평가가 가능하게 하였다.

Corticoid replacement therapy

부신호르몬 보충은 부신기능부전이 있는 모든 X-ALD 환자에게 반드시 필요하며 신경계 증상에는 영향을 주지 못하지만 수명에는 도움을 줄 수 있다.

골수이식

질환의 초기에 동종골수이식을 하게 되면 질환의 진행을 안정시킬 수 있고 심지어 대뇌의 수초화를 역전시킬 수 있다. 골수이식은 건강한 HLA-identical donor가 필요하고 (특히 비혈연관계 이식을 받은 경우) 합병증 발생과 사망률이 높으므로 골수이식의 대상은 신중하게 선택해야 한다. 이미 신경계 증상이 진행한 경우는 이식의 대상이 되지 않는다.

Lorenzo’s oil

VLCFA는 적고 oleic acid와 erucic acid가 풍부한 식이요법 (Lorenzo’s oil)은 대뇌형 ALD와 AMN의 치료에 효과적이지 못하고 예방효과도 없다. 로렌조 오일은 혈장 VLCFA 농도를 정상으로 만들지만 대뇌의 VLCFA 농도를 바꾸지는 못한다. 하지만 최근의 다 기관연구에 따르면 이환된 6세 미만의 신경학적 증상이 없고 brain MRI가 정상인 104명의 소년에서 3년 동안 치료했을 때 효과가 있었다.

Statins

lovastatin, simvastatin 등의 약물은 순환하는 VLCFA 농도를 감소시키지만 대뇌의 VLCFA 농도를 바꾸지는 못한다. 따라서 임상 효과는 확실하지 않은 것으로 보인다.

Immunosuppressive treatments

cyclophosphamide, cyclosporin, interferon-beta, immunoglobulin, mitoxantrone 등의 면역억제제는 대뇌형 ALD에 효과가 없다. riluzole이 60세 이하의 AMN 환자 치료로 연구되고 있다.

Prenatal diagnosis

산전검사는 여성 보인자에게 필요하다. 재태 연령 7-8주에 산모의 혈액검사로 성별을 감별한 후 임신 11주에 영양막 세포 검사를 하거나 15주에 양수 검사를 한다. 배양된 세포에서 X-ALD 단백질을 재고, VLCFA의 농도를 측정하는 것이며 돌연변이가 규명된 경우에는 유전자 검사를 시행한다.

Genetic counseling

8% 이하의 환자들이 de novo mutation으로 발생한다. 보인자일 가능성이 있는 여성과 이환된 소아, 청소년, 성인에 대한 유전학검사는 중요하다.
부신기능부전이 잠복되어 있는 X-ALD 환자를 규명할 수 있기 때문에 신경학적 증상이 없는 소아에서 예방치료가 가능하게 한다. 또한 조기에 대뇌 증상을 보이는 소아를 조기에 규명하여 동종골수이식의 기회를 얻을 수 있게 한다. 따라서 위험성이 있는 가족에서 체계적인 진단이 필요하다.