Disease name
여린엑스 증후군
 Fragile X syndrome

Keyword
여린엑스 증후군, 돌연변이, 전돌연변이, X연관 반우성, 정신지체, 삼뉴클레오타이드 반복 질환, 역동적 돌연변이, 유전 상담

Background
정신지체 환자들 중에서 남자의 발병률이 여자에 비해 높아 1943년에 Martin과 Bell이 형태 이상증이 없는 성염색체 연관 유전을 보이는 정신지체 가족을 기술한 적이 있다. 1969년에 Lubs가 정신지체 남자들이 있는 가족에서 X염색체 표지자를 관찰했다. 그들과 그들의 어머니는 X염색체 장완 끝에서 협착을 나타냈다. X염색체의 이 ‘여린 위치’로부터 여린엑스 증후군이라는 명칭이 나오게 되었다.
원인 유전자는 FMR-1 (Fragile site Mental Retardation-1)이고, 1991년 Fu 등에 의해 확인되었다.

Incidence

<유병률>

모든 인종에서 발견된다. 대부분의 연구에 따르면, 알려지지 않은 원인에 의한 정신지체 남자들의 0.5-3%를 차지한다. 진단 기준에 따라 11%까지 높은 유병률도 보고된 적이 있다. 일반인에서 이 증후군의 유병률은 남자 4,000명당 1명 정도이다. 최근 대규모 연구에 따르면, 여자에서의 전 돌연변이 보인자의 유병률이 260명당 1명 정도임이 알려졌다.

Mechanism

<원인>

염색체 이상 즉 X염색체 장완 27.3에 위치한 `여린 위치`가 이 증후군의 진단 표지자로써 이용된다. 이 질환은 염색체 장애가 아니며 X염색체 장완 27.3에 위치한 FMR-1 유전자 돌연변이에 의해 발병한다. 삼뉴클레오타이드 반복 팽창은 척수와 연수 근위축증(케네디 병), 헌팅턴 병, dendatorubralpallidoluysian atrophy, 마카도-요셉 병, 여린엑스 증후군, 근긴장성 근이영양증, 프리이드라이히 운동실조증과 같은 유전성 신경변성 질환의 공통되는 발병기전으로 확인되었다.

Symptom

<남자에서의 표현형>

가장 두드러진 특징은 정신지체이다. 관련된 형태이상은 매우 경미해서 임상 진단을 어렵게 한다. 얼굴은 길고, 턱이 돌출되어 있으며, 귀는 크다. 이 특징은 어린 소아에서는 매우 미미하게 보이지만, 시간이 지나면서 두드러진다. 30ml 이상의 고환 크기를 보이는 대 고환증은 사춘기 후 남자에서 중요한 특징이다. 그러나 모든 여린엑스 증후군 남자에서 보이는 것은 아니며, 이 증후군에 특이한 소견도 아니다. 손가락 관절의 과신전성, 오목가슴, 승모판 탈출 증, 사시, 간질도 나타날 수 있다.

<행동 표현형>

여린엑스 증후군 남자에서 정신지체는 그 정도가 다양하다. 많은 행동 특징들이 묘사되었는데, 과다활동, 집중 시간 단축, 손 펄럭거림, 손 문지르기, 메아리 증과 같은 정형화된 행동, 눈맞춤 부족, 접촉성 방어와 사회적 접촉과 관련된 불안 등이 있다. 이 같은 특징들은 자폐증의 가능성을 시사하기도 한다.

<여자에서의 표현형>

완전 돌연변이가 있는 여자들의 약 절반에서 여린엑스 증후군 표현 양상 일부를 나타낸다. 하지만 보통 남자보다는 덜 심하게 이환 된다.
전돌연변이 보인자는 임상적으로는 정상인 무증상 보인자로 간주되었었다. 그러나 최근에 전돌연변이 보인자에서 떨림, 운동실조증, 인지 감퇴를 보이는 증후군이 보고되었다. 이 증후군의 발현은 나이가 들어감에 따라 증가하고, 80세 이상의 전돌연변이 보인자 75%가 활동떨림과 보행 실조증을 보인다. 전돌연변이 보인자 여자들 중에서 28%는 조기 난소 부전을 경험한다.

Diagnosis
임상적인 진단 기준이 부족하기 때문에 원인 미상의 정신지체 아이들은 모두 여린엑스 증후군 검사를 시행 받아야 한다.

진단 방법은 2가지가 있다.
(1)염색체를 이용한 방법
특정 엽산 결핍 배양액에서 여린엑스 염색체를 증명하는 방법이다.
(2)세포유전학적 방법
부적절한 배양액으로 인한 가음성 또는 여린엑스 염색체 A위치 옆 E위치로 인한 가양성이 나올 수 있으므로 선별검사는 중합효소연쇄반응에 기초한 방법이 효율적이다. 이렇게 선별된 환자들은서던블록 부합화를 통해 돌연변이뿐 아니라 전돌연변이도 찾을 수 있다.
여린엑스 증후군 남자 환자들 일부는 몸의 일부 세포에서는 완전 돌연변이를 보이고, 일부 세포에서는 전돌연변이를 보인다. 이 경우는 모자이크로 알려져 있고, 덜 심한 지적 장애를 보인다. 메틸화에 대한 모자이크도 또한 알려져 있다.
FMR 단백에 대한 항체를 이용하여 림프구 또는 모근세포에서 그 단백의 존재 유무를 찾을 수 있다. 이 검사는 이환된 남자를 진단하는 데 이용될 수 있지만, 전돌연변이 보인자와 완전 돌연변이 여자 보인자를 찾아내는 데에는 유용하지 않다.

Treatment
현재까지 여린엑스 증후군 치료는 없다. 특별 교육과 환자들을 가능한 한 많이 사회에서 독립적으로 그리고 통합되게 하기 위한 다양한 방법들이 사용된다. 항우울제, 항 경련제와 같은 약제들이 필요할 때 사용된다. 가족들은 정신지체를 치료하기 위한 대체요법이나 대량비타민 요법을 하는 데 있어서 주의를 기울여야 한다.

Prenatal diagnosis
여자 보인자들은 유전 상담을 받아야 하고, 산전 진단을 제공받아야 한다. 믿을만한 산전진단은 융모 막 융모나 양수에서 DNA 표본을 얻어 서던블록 분석을 함으로써 이루어진다. 태아가 완전 돌연변이를 갖고 있다면 임신을 종결시킴으로써 이환 된 아이 출산을 막을 수 있다.
완전 돌연변이를 가진 여자 태아의 표현형과 지능은 어떤 산전 검사로도 예측 불가능하며 완전 돌연변이 여자 보인자의 약 50% 정도가 임상적으로는 정상이라는 사실을 가족과 상담자 모두 알고 있어야 한다. 여린엑스 증후군과 연관된 정신 지체가 전체 정신 지체의 주요 원인 중의 하나이기 때문에, 일반인들을 대상으로 하는 여자 보인자 확인 선별 검사와 재발을 막기 위한 산전 진단이 필요하다.

Genetic counseling
정신지체와 재발의 높은 위험성 때문에 여린엑스 증후군 환자 가족들에게 유전 상담은 반드시 필요하다. 분자유전학적 방법을 이용하여 보인자 탐색과 산전 진단이 가능하다. 이환된 환자를 진단하는 것이 가장 중요하다. 모든 정신지체 소아들은 여린엑스 증후군에 대해 검사받아야 한다. 환자의 어머니는 절대 보인자로 완전 돌연변이 또는 전돌연변이를 갖고 있다. 돌연변이가 있는 X염색체가 그녀의 아들이나 딸에게 전해질 확률은 50%이다. 돌연변이가 있는 X염색체가 전해지지 않을 확률도 50%이다. 엄마가 완전 돌연변이 보인자이면, 그 아들들 중 50%가 이환된다. 그 딸들의 50%에 돌연변이가 전해지지만, 완전 돌연변이를 가진 딸들이 임상적으로 표현될지는 예측할 방법이 없으며, 만약 있더라도 정신지체의 중증도를 예측하기는 어렵다. 이것은 아마도 X염색체 비활성화 패턴에 따라 완전 돌연변이를 가진 여자 환자에서 임상 중증도가 매우 다르게 나타나기 때문이다.
전돌연변이 보인자 엄마일 경우에, 그 자녀들이 정상 X염색체를 갖게 될 확률은 50%이다. 나머지 50%는 다른 염색체를 받게 된다. 전돌연변이가 완전 돌연변이로 전환될는지는 엄마의 전돌연변이 대립유전자의 반복 수에 달려있다. 이 수가 55에서 59이면, 전환 위험도는 5.4%이다. 반복 수의 증가에 따라 그 위험도도 증가하며, 100이상일 때는 전환 위험도는 거의 100%가 된다. 반복 수가 60에서 80일 때는 전환 위험도는 19-50% 정도이고, 80에서 100일 때는 그 위험도가 73-87% 정도로 다양하다.
보인자 여자의 딸과 엄마측 여자 가족들(자매들, 자매들의 딸들)은 보인자 검사를 받아야 한다. 정신지체 소아들의 재발을 예방하기 위하여 가족들로 하여금 보인자 탐색과 유전 상담이 필요함을 알도록 하는 것이 필요하다.