Disease name

전신 홍반성 루푸스
Systemic lupus erythematosus

Definition

<정의>

전신 홍반성 루푸스는 자가면역질환이며 세포핵 항원들에 대한 자가항체가 존재하는 이종의 질환이다. 여러 기관을 침범하는 질환으로 여러 형태의 환자가 발생할 수 있다.

<진단기준>

1982년에 미국류마티스학회에서 제시되었으며 임상적 증후와 증상, 항세포핵 항체 양성과 혈소판 감소증과 같은 혈액검사 이상 결과를 포함하고 있다. 이 기준은 1997년에 갱신되었다.

Incidence

전신 홍반성 루푸스는 남자에 비해 여자에게서 10배 흔한 빈도를 나타내고 임신 기간 중 흔한 편이다. 전신 홍반성는 자료 수집의 여러 방법과 환자 정의에 따른 불일치로 발생하지만 인종간에 통계 차이는 분명히 존재한다. 전반적인 유병율은 1000명당 1명 정도이다. 영국의 버밍햄에서 시행한 연구에서는 10만명 당 27.7명의 유병율을 보이는 것으로 나타났다. 이것은 아프리카 카리브해 여성보다 9배 많은 수치이다. 미국 국가 건강조사 자료로는 10만 명당 241명의 자가보고 유병율을 보인다(의사에 의해 전신 홍반성 루푸스로 진단된 경우로 정의함). 항말라리아 약제, 스테로이드, 다른 면역 억제제를 최근 처방 받은 경우로 자가 보고한 경우에는 10만 명당 53.6명으로 감소하는 것을 통해 이 결과가 과대 추정되었음을 알 수 있다.

Mechanism

복잡한 발병기전으로 인해 질환의 임상적 다양성이 생긴다. 유전적 요인들이 중요함은 쌍둥이 연구를 통해 검증되었고 게놈 스크린닝으로 potential loci(DNA상 잠재된 부위)가 밝혀졌다. 루푸스에 취약한 사람인 경우 햇빛노출, 약물, 감염(특히 EBV)이 포함된 환경유발인자로 질병이 발생할 수 있다. 같은 환자에서조차 루푸스의 악화가 다른 시기에 다른 촉진요소에 의해 발생한다. 여러 연구에도 불구하고 전신 홍반성 루푸스의 주요 병리기전은 완벽히 밝혀지지 않았다. 환자의 대부분은 nucleosome, DNA, 히스톤과 같은 핵구성성분에 대한 자가항체치가 상승되어 있다. 적어도 몇가지의 자가항체는 발병기전에 직접적인 역할을 하고 있는 것으로 인정된다. 자가항체는 목표장기에서 면역복합체 침착 형성하거나 다른 relevant 항원에 교차반응해서 질병을 일으키게 된다. 자가항체의 존재는 면역관용의 이상을 뜻하며 이런 현상은 세포자멸사를 유발하는 자가 항원의 이상 처리와 T&B 림프구의 이상기능 조합으로 인한 결과이다.

Symptom

<전신증상>

피로감, 체중감소, 발열과 같은 증상들은 위험하지 않으나 삶의 질에 영향을 미친다. 환자들은 극심한 피로감을 느끼고 만족할만한 잠을 못한다. 이런 증상이 루푸스 질환의 활동성과 직접적으로 관련 있는 지는 명확하지 않다.

<신질환>

전신 홍반성 루푸스 환자 중 30%가량이 신 질환을 겪고 있으며 신 질환은 굉장히 위험한 합병증이다. 루푸스 신장염은 대부분의 경우 전신 홍반성 루푸스 발병 첫 몇 년 이내에 나타나게 된다. 신 질환은 종종 증상이 없기 때문에 진단초기에는 특히 정기적인 소변검사와 혈압측정이 중요하다. 단백뇨(>0.5g/24시간)와 혈뇨를 특징으로 하며 빠른 신장 조직검사가 추천된다.
루푸스 신염의 조직학적 분류가 최근 새롭게 바뀌었다.
루푸스 사구체신염의 개정된 분류

<신경정신병성 루푸스>

약 20%의 환자에서 신경정신병성 루푸스가 나타나나 진단을 하기에는 어렵다. 미국류마티즘학회에서 기술한 19가지의 임상 발현이 있고 게다가 간단한 진단방법 또한 없다. 많은 경우에 뇌 생검이 유일한 확진 검사이지만 거의 시행하고 있지 않다. 임상양상이 매우 다양하며 두통과 발작을 일으키는 중추신경계 질환, 우울증과 정신병과 같은 정신질환, 신경병증을 일으키는 말초신경계 침범 등이 나타날 수 있다.

< Musculoskeletal disease (근골격계 질환)>

근관절통과 근육통이 대부분의 환자에서 발생한다. 전형적인 `자쿠 관절병증`은 파괴 성 관절염을 일으키지는 않지만 현저한 변형과 기능장애가 가능하다. 류마티스 양 관절염은 드물게 나타나며 때때로 류마티스 인자 양성과 관련이 있다. 유사하게 근염도 겹쳐서 발생할 수 있다.

<피부 질환>

루푸스에서 피부 침범은 흔하다. 전형적인 뺨 발진(malar rash)과 원판상 발진(discoid rash)과 더불어 광 과민성이 자주 나타난다. 게다가 햇빛에 노출되는 것이 전신질환의 발적을 유발하는 것으로 알려져 있다. 질환 활성도에 따라 변동하는 미만 성 또는 원판상 병변에 의해서 흉터탈모증이 발생할 수 있다. 반복적인 구강 궤양도 활동성 질환에서 나타난다. 속발 성 쇼그렌 증후군으로 인한 건조증이 나타날 수 있으며 안구와 질도 건조해진다.

<혈액 질환>

정 적혈구 정색소성 빈혈, 혈소판 감소증 (때때로 항 인지질항체와 연관), 백혈구감소증이 발생할 수 있다. 중증의 혈액질환은 발생할 수 있지만 상대적으로 드물다.

<흉막염>

흉통, 기침, 호흡곤란을 일으키는 흉막염은 전신 홍반성 루푸스에서 가장 흔한 폐질환이다. 흉막염 증상이 활동성 루푸스와 직접적으로 연관 있지만 폐 색전증은 항상 감별해야 한다. 특히 항인지질항체가 있는 환자에서는 폐색전증을 주의해야 한다. 흉막삼출은 보통 삼출물(exudates)로 보체 수치는 낮고 항핵항체는 양성이다. 흔하게 감염성 질환이 발생하므로 폐실질병변은 다른 원인이 밝혀지기 전까지는 감염에 준하여 치료해야 한다. 좀더 드문 합병증으로는 간질성폐질환, 폐동맥고혈압과 폐출혈이 있다.

<위장관 질환>

비 특이적인 복통과 소화불량이 가장 흔하게 나타나지만 이런 증상이 질환 자체로 인한 것인지 또는 약 부작용으로 인한 것인지는 명확하지 않다. 간비장비대가 질환의 활성도에 따라 발생할 수 있다. 창자간막혈관염은 극히 드물지만 생명을 위협할 수 있다.

<혈관 질환>

전신 홍반성 루푸스에서 다양한 혈관 질환이 발생한다. 전형적인 삼상 색깔 변화를 유발하는 레이노현상은 유럽연구에서는 16%의 환자에서 나타난다. 미세혈관의 이상도 그물 울혈반과 관계 있는 것으로 생각된다. 동맥과 정맥혈전증은 10%에서 발병하며, 특히 속발성 항인지질증후군과 관계 있다.

<죽상 경화증>

만성 염증과 스테로이드 사용이 죽상경화증의 위험성에 기여하게 된다. 이런 위험성으로 류마티스전문의는 전신 홍반성 루푸스를 뇌졸증과 심근경색의 독립적인 위험인자로 여기고 치료하게 된다. 18~44세 여성 중 전신 홍반성 루푸스 환자가 심근경색 또는 뇌졸증의 가능성이 2배이고 심부전의 가능성은 4배 가까이 된다고 밝혔다.

<심장 질환>

선별검사로 심장초음파를 시행하는 경우 무증상의 판막질환이 흔하게 발견된다. 심근질환은 상대적으로 드물지만 심장막염과 심낭삼출은 흔하다.

Diagnosis

<급성으로 악화된 환자>

전신 홍반성 루푸스로 진단되었더라도 급성으로 악화되는 환자는 다른 가능성에 대해 철저히 평가해야 한다. 질환 자체와 면역 억제제 사용으로 면역억제 상태가 되기 때문에 패혈증이 흔하며 비전형적인 형태를 띠게 된다. 이런 이유로 의사는 감염여부를 세심하게 살펴야 한다. 또한, 항인지질항체 증후군의 가능성도 고려해야 한다. 다발적으로 작은 혈관들이 막혀 여러 기관의 기능이 소실이 되는 것으로 알려져 있으며 사망률이 48%에 이르는 것으로 보고되고 있다.

<검사소견>

90%이상의 전신 홍반성 루푸스 환자에서 항 핵항체(ANA)가 양성으로 나온다. 의미 있는 역가는 1:80 이상이다. 항 핵항체는 민감하지만 특이성은 떨어진다. 만성 감염, 전신성 경화증과 다발 근육염을 포함한 다른 질환에서도 항 핵항체가 양성으로 나올 수 있다. 모든 환자에게 추출 가능 핵항원(ENA) 선별검사를 시행해야 한다. 서로 다른 추출 가능 핵항원은 서로 다른 질환 발현과 관련 있다. 항이중나선DNA항체(anti-dsDNA Ab)와 항뉴클레오솜항체(anti-nucleosome Ab, 현재는 보편화되지 않았음)는 전신 홍반성 루푸스 환자에서 특이적으로 나타난다. 항이중나선DNA항체 역가는 또한 신장침범을 예측할 수 있는 지표가 된다. 질환의 활성도에 따라 이런 항체들은 변화하기 때문에 연속적으로 검사를 하는 것이 모니터링에 도움이 된다. 전형적으로 질환 악화 시에는 항이중나선DNA항체와 적혈구침강속도(ESR)이 증가하며 보체와 백혈구 수치는 감소한다. 적혈구침강속도와 다르게 C반응성단백질은 관절염 또는 장막염을 제외하고는 질환 활성도에 따라 상승하지 않는다. 전신 홍반선 루푸스 환자에서 C반응성단백질이 상승할 경우에는 감염을 고려해야 한다.

<감별진단>

가능한 감별진단은 여러 가지이며 각 환자들의 발현양상에 따라 다양하다. 비특이적이고 광범위한 부위의 통증과 피로감은 섬유근육통증후군, 만성통증증후군으로 감별진단 할 수 있다. 섬유근육통증후군과 전신홍반성루푸스는 같은 환자에서 동시에 발병할 수 있다. 수많은 환자들이 류마티스 성 자가면역 질환의 혼합형태로 나타나므로 발병 초기에 최종진단은 부정확하다. 감별진단이 불가능했던 환자들은 향후 전신 홍반성 루푸스 또는 전신 경화증과 같은 다른 질환으로 명확하게 나타난다. 림프종과 백혈병과 같은 암이 전신 홍반성 루푸스와 비슷한 임상양상을 보일 수 있다. 결핵, 에이즈, 세균성 심내막염과 같은 감염성 질환 또한 증상이 비슷할 수 있다. 치료에 면역억제제가 필요하므로 치료 전 감염여부를 감별하는 것이 중요하다.

Treatment

전신 홍반성 루푸스는 악화와 완화를 반복하는 질환으로 치료의 목표는 급성기의 중한 질병상태를 치료하는 것, 상대적으로 안정적인 기간 동안 악화요인을 최소화하는 것, 중하지 않은 상태로 조절하면서 매일의 증상을 줄이는 것이다. 아직까지도 전신 홍반성 루푸스의 발병기전을 제한적으로 알고 있기 때문에 광범위한 면역억제요법이 주요 치료이다.
경한 경우에는 hydroxychloroquine이 일반적으로 사용된다. 이 약제는 피부질환, 관절통과 피로감에 효과가 있다. 비스테로드 성 항 염증약물들은 관절통과 관절염에 효과가 있지만 관절통과 관절염에는 메토트렉세이트(methotrexate) 치료가 필요하다. 저용량 경구 스테로이드 또는 스테로이드 근육주사가 경한 질환에서는 효과가 있다. 그러나 주요 기관 침범이 있는 경우에는 일반적으로 면역억제제와 고용량 스테로이드 치료가 필요하다.
루푸스 신장염은 장기간의 이환율과 사망을 불러 일으킬 수 있는 위험성이 있는 합병증이다. 고용량 코르티코스테로이드와 시클로포스파미드의 병용투여가 오랜 기간 증식 성 루푸스 신염 치료의 표준치료였다. 이 치료는 효과적이지만 주요한 독성으로 인해 한계가 있다. 두 약제가 모두 면역억제 효과가 있다. 게다가 코르티코스테로이드는 모든 환자에게 골다공증과 체중증가를 일으키며 시클로포스파미드는 출혈성 방광염과 불임증을 유발할 수 있다. 관해 유도치료 이후 아자티오프린이 일반적인 유지치료로 사용된다.
Mycophenolate mofetil(MMF)는 루푸스 신염에서 사용해 볼 수 있다. MMF는 현재 시클로포스파미드 이후 유지치료에 사용되며 몇몇 센터에서는 관해유도치료에도 이 약제를 사용하고 있다.
시클로포스파미드와 아자티오프린과 같은 면역억제 치료는 중추신경계 침범 시에도 사용되며 드물게는 장막염과 혈액질환에도 사용된다. 자가면역 혈소판감소증에서는 때때로 면역글로불린 치료가 필요하다.
좀더 나은 치료를 위해 면역기능의 이상을 보이는 특정 세포와 분자물질을 목표로 하는 생물학적 치료가 개발 중이다.