Disease name
알포트 증후군
 Alport syndrome

Keyword
Renal disease (신질환), hematuria (혈뇨), ocular abnormalities (안구 이상), glomerular basement membrane defect (사구체 기저막 결함), sensorineural deafness (감각신경성 난청), X-linked inheritance (X연관성 유전), Xq22 locus (Xq22 유전자자리), COL4A5 gene

Definition

정의

알포트 증후군은 (Alport’s syndrome: AS) 인체를 구성하는 기저막들의 전반적인 유전질환으로, IV형 콜라겐으로 구성된 사구체 기저막을 잘 침범하는 질환이다.

진단기준


1) 말기신부전을 동반하거나 동반하지 않는 미세혈뇨의 가족력
2) 감각신경성 난청
3) 특징적이 안구 이상소견: 전자현미경상 전형적인 소견이 확인
4) 사구체 기저막의 변형 (GBM)
상기 네가지 소견을 모두 만족할 필요는 없다.

Background
1927년 Cecil Alport 가 어느 정도의 감각신경성 난청과 다양한 중등도의 신기능 이상을 동반하는 가족성 지속성 혈뇨에 이환 된 남녀에게 의학적인 관심을 보이기 시작하여 연구되었다.

Incidence
AS 는 말기신부전으로 진단받은 미국 남성 환자의 2.5%, 인도 환자의 1.1%, 유럽 환자의 0.64% 를 차지한다.

Mechanism
과거에 저자들은 AS 를 만성 세뇨관간질성 신질환으로 분류했다. 실제적으로 AS 는 혼합형 신병증으로 사구체 경화로 진행하는 사구체 병변과 명확한 세뇨관간질의 반응이 동반되어 나타난다.

AS의 기저막 IV형 콜라겐(Basement membrane type IV collagen in AS)

IV형 콜라겐은 기저막들의 중요한 구성요소이고 이는 세포외 기질의 역학적 안전성과 견고함에 기여한다. IV형 콜라겐 알파 사슬들의 여섯가지 아미노산 (각각의 구성요소는 서로 다르게 배열되어 있다) 이 GBM을 포함한 몇몇 특화된 기저막들에서 확인되었다. 다양한 알파 사슬들 간의 상호작용은 매우 구체적이고, 다양한 조직의 기저막들에서 특징적인 그물망을 형성하는 것으로 보여진다. 알파1 (IV) 과 알파2 (IV) 사슬들은 모든 신체 기적막에 존재하는 반면 알파3 (IV) 와 알파4 (IV) 사슬들은 신장, 내이, 망막과 수정체 피막의 특화된 기저막에만 존재한다는 것이 밝혀졌다. 최근 알파5 (IV) 와 알파6 (IV) 사슬들이 확인되었고 이들이 기저막 구조에 관여한다는 것이 발견되었다.. IV형 콜라겐의 알파1과 알파2 사슬을 부호화하는 유전자는 13q34 염색체에 위치하고, 동일 콜라겐의 알파3과 알파4 사슬을 부호화 하는 유전자는 2q35-37 염색체에 위치한다. 반면 IV형 콜라겐의 알파5와 알파6 사슬의 유전자는 Xq22 염색체에 위치한다.

AS 유전학(AS Genetics)

AS 는 유전적 이질성을 보여준다. AS 환자의 대부분은 X 연관성, 즉 X 염색체에 위치하는 유전자에서 발생한다. AS 는 남녀 모두를 침범하기 때문에 우성형질로 유전되나 질병의 경과는 남성에서 극심하다.
최근 여러 소아 환자들에서 IV형 콜라겐 알파5 사슬의 다양한 돌연변이들이 입증되었다. 다양한 유전자 돌연변이는 중요한 소견으로 환자들 간의 임상 경과의 차이를 설명할 수 있다.

Symptom

가족성 혈뇨 (Familial hematuria)

독일의 한 연구에 의하면 혈뇨성 사구체신염 환자의 10% 에서 신질환에 이환 된 친척이 확인되었고, 이중 절반이 전형적인 AS로 진단되었다고 한다. 하지만 가족력의 부재가 유전질환의 가능성을 배제할 수 있는 것은 아니다.

혈뇨와 단백뇨 (Hematuria and proteinuria)

남녀를 포함한 모든 환자들은 소아기부터 지속적인 미세혈뇨를 보일 수 있다 (남성은 평균 3.5세, 여성은 평균 9세). 이시기 동안 육안적인 혈뇨는 동반될 수도, 동반되지 않을 수도 있다. 육안적 혈뇨는 성인기에 매우 드물지만, 소아기에는 상기도 감염과 함께 동반될 수 있다. 미세혈뇨가 보이기 이전에 단백뇨를 보이는 경우는 없다. 단백뇨는 신질환의 단계에 따라 검사상으로만 발견되는 정도부터 신증후군의 정도까지 다양하게 나타난다. 심한 단백뇨나 악화되는 단백뇨는 좋지 않은 예후를 반영한다.

고혈압 (Hypertension)

75%의 남성들과 35%의 여성들이 고혈압에 이환 된다는 연구 결과가 있다. 이는 대부분 신기능 이상에 따른 결과이다.

신기능 이상 (Renal impairment)

평균 25세에 다다르면, 94%의 남성과 3%의 여성이 혈청 크레아티닌 상승을 동반한 신기능부전을 보인다. 신기능 이상이 동반된 경우 크레아티닌이 상승하기 시작하는 평균 연령은 남성에서 18세, 여성에서 31세이다. 말기신부전으로 진행하는 속도는 환자들마다 다양하다.

감각신경성 난청 (Sensorineural hearing loss)

AS 환자들은 대개 경도에서 중등도의 난청을 보인다. 실질적인 청력 손실을 보이는 경우는 매우 드물기 때문에 환자들은 양측 성 침범여부를 확인하기 위해 반드시 청력 검사를 받아야 한다.
대부분 난청은 학동기에 발생한다; 연속적인 청력 검사는 진행적인 악화 소견을 보인다.
성인 환자들은 보청기가 필요하게 되는 경우도 있지만 어느 정도 청력을 유지한다.
감각신경성 난청은 혈관 선조 (stria vacularis) 모세혈관 기저막의 구조적인 병변에 의해 발생한다. 남성의 83%와 여성의 57%에서 전형적인 난청을 보이고 평균 50-60 데시벨 정도의 결함을 가진다.

안구 병변 (Ophthalmic lesions)

안구 이상은 남성에서 더욱 흔하고 신부전에 선행하여 관찰될 수 있다. 양측 전방원추수정체 (anterior lenticonus) 는 가장 특이적인 병변이고, 구형수정체증 (spherophakia) 은 뚜렷한 원추수정체일 뿐이다. 후방원추수정체는 흔하지 않다. 출생 시 수정체는 정상이지만 10대에 원추수정체가 발생한다. 수정체 IV형 콜라겐 구성요소들의 돌연변이는 미세구조 병변과 수정체 피막이 쉽게 부서지는 변화를 설명해준다.
AS 의 특징적인 안구 이상 소견은 망막중심오목 (fovea) 주위의 노랗거나 하얀 점들로 이루어진주근깨 황반 (macular flecks) 이고, 이는 “흰점 망막병증” (fundus albipunctatus) 를 초래한다.
원추수정체와 주근깨 황반은 72%의 남성과 38%의 여성에게서 관찰된다. 하지만, 안구 소견의 부재로 AS 를 배제할 수 있는 것은 아니다.
감각신경성 난청은 동반하지 않으면서 유전성 신염 (hereditary nephritis) 과 안구 장애를 동반하는 소수의 가족들이 보고되기도 하였지만, 이러한 형태로 임상소견이 분리되는 경우는 드물다.

Diagnosis
진단은 가족력과 임상적 징후 및 전자현미경상 사구체 기저막의 이상을 입증하는 신생검 결과를 토대로 내려지게 된다. IV형 콜라겐의 알파3, 알파4, 알파5 사슬에 대한 항체 결합 반응을 신장과 피부 조직에 적용해 보는 검사도 진단에 도움이 된다.

Treatment
AS 치료에 대한 임상 시험은 아직 존재하지 않는다. 질병의 진행은 신장 간질의 섬유화와 일치한다.
혈액 투석과 복막 투석 모두 말기신부전의 치료법이다. AS 환자에서 신장 이식은 대부분 성공적이다. 하지만 이식받은 환자의 10%에서 이식편에 anti-GBM nephritis 가 발생하였다는 보고도 있다.