Disease name

데니스-드라쉬 증후군
Denys-Drash Syndrome

Keyword

Denys-Drash syndrome (데니스 드라쉬 증후군), diffuse mesangial sclerosis (DMS: 메산지움의 미만성 경화), male pseudohermaphroditism (남성 가성반음양), nephroblastoma (신장모세포종), WT1 gene (WT1 유전자).

Definition

Denys외 기타 저자들과 Drash 외 기타 저자들은 진행성 신질환, 남성 가성반음양과 윌름즈 종양의 세 징후를 보이는 증례들을 처음으로 보고했고 증례의 모든 환자들은 심한 단백뇨를 보이고 신부전으로 빠르게 진행하는 영아들이었다. 이후 증후군의 불완전한 형태도 보고되었으며, 사구체병증은 메산지움의 미만성 경화 (DMS) 로 밝혀졌다.
초기 단계의 사구체 병변은 메산지움 기질 내 다량의 원섬유 침착을 보이지만 메산지움 세포의 증식을 동반하지는 않는다. 모세혈관벽 밖에는 비후된 발세포들이 촘촘히 줄지어 붙어있다.
완전히 진행된 사구체 병변은 메산지움 영역의 대량 확장으로 인해 사구체 기저막이 비후되어있기 때문에 모세혈관 내강이 축소된 소견을 보인다. 병변은 피질과 수질 부위를 차별적으로 침범하여 깊은 곳에 위치한 사구체는 상대적으로 경한 소견을 보인다. 세뇨관, 특히 피질 깊은 곳의 세뇨관은 심각하게 손상되어 현저히 팽창되어있고 유리양 원주 (hyaline cast) 를 흔히 포함하고 있다.

Incidence

현재까지 데니스 드라쉬 증후군의 60 증례들이 보고되었다. 두 명의 형제에서 발병한 예가 있지만, Denys-Drash 증후군은 대개 산발적으로 발생한다.

Mechanism

데니스 드라쉬 증후군은 대개 산발적으로 발생하지만, 윌름즈 종양의 원인 유전자인 WT1 유전자의 체질성 돌연변이 (constitutional mutations) 가 일어난다.
윌름즈 종양은 배아기부터 발생하는 신장 종양으로, 종양억제유전자의 결실에 의한 이차적인 중배엽 줄기세포의 분화 이상으로 발생한다고 생각된다. WT1 유전자는 11p13 염색체에 위치한다; 이 유전자는 zinc-finger 단백을 부호화하고, 이 단백은 아마도 전사인자로서의 기능을 수행할 것으로 추정된다. WT1 이 생식 샘에서도 발현된다는 사실로 미루어볼 때, 데니스-드라쉬 증후군에서 보이는 생식기의 이상은 WT1 유전자 변이의 다형질성으로 인한 것으로 생각된다.
이후로, 데니스 드라쉬 증후군 환자의 대부분에서 WT1 의 유전자 돌연변이가 관찰되었다.
대부분의 이상은 8번 또는 9번 엑손 내부의 missense 돌연변이로, 8번 엑손은 zinc finger 3 를 부호화하고 9번 엑손은 zinc finger 2를 부호화한다. Zinc finger 3 돌연변이의 빈발 위치는 arginine residue 이고, 이는 DNA 공통배열 (consensus DNA sequence) 과 상호작용할 것으로 추정된다.

Symptom

DMS는 데니스-드라쉬 증후군에서 일관적으로 나타나는 특징이다. 증후군의 완전한 형태에서는 다른 두 징후와 동반되어 나타나지만, 불완전형에서는 두 징후 중 한가지만이 동반되어 나타난다.
신병증의 임상적 경과는 단독적으로 나타나는 DMS와 같다. 단백뇨는 대개 생후 수개월 이내에 발견되지만 출생 시 발견되는 경우도 있다. 4세 이전에 말기신부전으로 진행하는 것이 원칙이다. 신장이식 후 신증후군은 재발하지 않는다. 윌름즈 종양이 첫 임상 상으로 나타나는 경우도 있다. 따라서 DMS 소견을 보이는 모든 환자들에게 신장 초음파를 시행하여 신장모세포종이 동반되었는지 주의 깊게 관찰해야 한다.
남성 가성반음양은 고환 발생장애 또는 흔적 생식샘을 동반하는 모호한 생식기관 또는 여성 표현형을 특징으로 하고, 모든 46,XY 환자에서 관찰된다. 반면 정보 수집이 가능했던 모든 46,XX 환자들은 정상적인 난소와 함께 정상적인 여성 표현형을 보였다.

Treatment

데니스-드라쉬 증후군에서 보이는 신 증후군은 스테로이드 및 면역억제제에 내성을 가진다.
단백뇨의 정도는 선천성 신 증후군의 그것보다 가볍기 때문에, 대개 단백 보충 치료는 필요하지 않다.
치료는 보조적이고 전해질 및 수분 평형의 유지, 적절한 영양보충, 감염성 합병증의 예방 및 치료, 신부전의 관리로 이루어진다.
윌름즈 종양의 발생위험 때문에, 신장 이식 시점에서 양측 신절제술을 고려하기도 한다. 질병은 이식편에서 재발하지 않는다.

Genetic counseling

대부분의 환자들에게서 WT1의 구성적 돌연변이 (constitutive mutation) 가 관찰되고 형제가 병에 이환 될 위험성은 지극히 낮다.