Disease name

기텔만 증후군
Gitelman syndrome

Definition

정의

기텔만 증후군 (GS) (OMIM 263800) 은 상염색체 열성, 염분 소실성 신세뇨관 질환으로 저마그네슘혈증, 저칼슘뇨증 및 속발성 알도스테론증에 의한 저칼륨혈증과 대사성 알칼리증을 특징으로 하고, 가족성 저칼륨-저마그네슘혈증 (familial hypokalemia-hypomagnesemia) 이라고도 불린다.

Incidence

유병율은 백만 명당 25명으로 추정되고, 백인 인구의 약 1%가 이형접합체를 보유한다.

Mechanism

대부분의 GS 의 증례들은 SLC12A3 유전자 (solute carrier family 12, member 3) 의 돌연변이에 의해 발생한다. 이 유전자는 NCC (신장 NaCl cotransporter, thiazide 민감성) 를 부호화 하고, NCC는 원위 세뇨관 초입 부분에 존재하는 세포들의 요강쪽 (apical) 막에서 특이적으로 발현된다. NaCl cotransporter (NCC) 는 1021개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드이고, 이차원적인 구조는 12개의 transmembrane domain 과 긴 세포 내 아미노 말단 및 카르복시 말단을 가진다. GS 환자들에서 현재까지 SLC12A3 유전자의 잠정적인 기능 상실성 돌연변이 (putative loss-of-function mutation) 가 140가지 이상 밝혀졌다. Missense-, nonsense-, frame-shift- 와 splice-site 돌연변이가 단백 전반에 걸쳐 분포한다.
GS는 일반적으로 가족 내 또는 가족 간에서 표현형의 가변성을 보인다. 이들은 이른 나이에 발병하고 심한 신경근육 증상, 성장 지연 및 심실성 부정맥을 보이기도 하였다.
대부분의 돌연변이는 2형 (type 2) 돌연변이에 속하고, 이는 단백 생성 장애를 일으키는 1형 돌연변이와는 대조적으로 완전한 단백을 만들어낸다. 하지만 2형 돌연변이의 단백들은 단백접기 과정의 오류 (protein misfolding) 로 인해서 세포질그물 (endoplasmic reticulum) 안에 정체되고, 프로티오좀에 의해 급격히 분해되어 세포막으로 적절히 이동하지 못한다.
GS 표현형을 보이는 소수의 환자들에게서 신장의 염소 통로인 ClC-Kb를 부호화하는CLCNKB 유전자의 돌연변이가 확인되었다. ClC-Kb는 Henle’s loop의 thick ascending limb (TAL) 과 원위 세뇨관을 구성하는 세포들의 기저측 (basolateral) 막에 위치한다. CLCNKB 유전자의 돌연변이는 이미 바터 증후군의 원인 유전자로 밝혀진 바 있다. 결과적으로 CLCNKB 돌연변이를 가지는 환자들이 다양한 표현형을 보일 수 있음이 확실해졌고, 한쪽 끝에는 산전에 발생하는 바터 증후군이, 반대쪽 끝에는 GS 와 유사한 증상을 보이는 표현형이 존재한다.
NCC의 기능 상실성 돌연변이와 CLC-Kb의 돌연변이는 모두 DCT (distal convoluted tubule; 원위곡세관) 에서 일어나는 NaCl 재흡수를 고장낸다. NaCl 재흡수가 저하되면, 집합관으로 더 많은 나트륨이 흘러가게 되기 때문에 경한 혈관 내 용적의 저하를 초래한다. 혈관 내 용적이 감소되면 레닌-안지오텐신-알도스테론계가 활성화되고, 레닌의 활성도와 알도스테론의 농도가 증가한다. 알도스테론 농도의 증가는 피질 집합관에서 상피 나트륨 통로 (epithelia sodium channel; ENaC) 를 통한 전기적 나트륨 재흡수를 촉진시킨다. ENaC 에서의 나트륨 재흡수는 칼륨과 수소 이온의 분비를 일으키기 때문에, 결과적으로 저칼륨혈증과 대사성 알칼리증이 나타난다. Thiazide가 NCC를 억제한다고 알려져 있고, GS의 표현형과 만성적인 thiazide 치료에 의한 증상이 유사하기 때문에 GS에서 관찰되는 저칼슘뇨증과 저마그네슘혈증에도 전술한 바와 같은 기전이 작용할 것이라고 판단된다.

Symptom

GS 환자들은 보통 6세 이후에 증상을 보이기 시작하고 대개의 경우 성인이 되어서야 진단을 받게 된다. 대부분의 환자들은 테타니를 겪고, 특히 발열이 동반되거나 구토 또는 설사로 인해 추가적인 마그네슘의 손실이 있을 때 흔하다. 감각 이상도 흔하고, 특히 안면 부위에서 일어난다. 일부 환자들은 일상 생활에 지장을 줄 정도의 심한 피로감을 느끼지만, 이를 전혀 느끼지 못하는 환자들도 있다. 환자들이 느끼는 피로감의 강도는 저칼륨혈증의 정도에 비례하지 않는다. 바터 증후군 (GS와 저칼륨혈증성 대사성 알칼리증을 공유하지만, 유전적으로 구별되고 더욱 심각한 임상경과를 보이는 세뇨관 내 수송체의 질환) 과는 대조적으로 대부분의 환자들이 다뇨증을 보이지 않거나 가벼운 정도만을 보인다. 일반적으로 성장은 정상이나, 심각한 저칼륨 및 저마그네슘혈증이 동반된 환자들의 성장은 지연될 수 있다.
칼륨과 마그네슘 결핍은 심장 근육세포의 활동전위를 연장시키고, 결과적으로 심실성 부정맥의 발생 위험을 높인다.

Diagnosis

생화학적 이상

GS에서 가장 전형적인 생화학적 이상은 저칼륨혈증, 대사성 알칼리증, 저마그네슘혈증 및 저칼슘뇨증이다. 혈중 칼륨 농도는 바터 증후군 환자들보다 비교적 낮다 (2.7 ± 0.4 mmol/L). 혈중 마그네슘 농도도 낮다 (0.65 mmol/L 이하). 소수 GS 환자들의 경우 혈중 마그네슘 농도가 초기 단계에서 정상 범위 내로 유지되기 때문에 바터 증후군으로 오진될 수 있고, 시간이 지나도 정상보다 미세한 정도만 저하될 수 있다 (개인적인 관찰 상). 소변 내 칼슘/크레아티닌 비율로 표현되는 칼슘 농도는 대개 0.2 mmol/mmol 이하이고, 0.5mg/kg/d 를 초과하는 경우는 아주 드물다.

DNA 돌연변이 분석

GS는 바터 증후군과 비교했을 때, 정상 프로스타글란딘 배설을 보이고 혈중 레닌 활성도 및 알도스테론 농도가 경미하게 증가된다. 신기능 검사상 요 농축 기전은 정상이거나 경하게 저하되어있지만, 혈관 내 저장성 식염수를 주입하는 동안 원위부의 염소 재흡수율은 현저히 저하된 결과를 보인다. GS 발생에 관여하는 유전자에 대한 DNA 돌연변이 분석이 확진에 이용될 수 있다.

감별진단

바터 증후군은 GS의 감별진단에 반드시 고려되어야 할 중요한 유전 질환이다. 특히 CLCNKB 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 III 형 바터 증후군은 임상 및 생화학적으로 GS 와 공통된 부분이 많다. 다른 형태의 바터 증후군은 대부분 비교적으로 이른 나이에 발병하고, 심각한 표현형을 보인다.

신성 저마그네슘혈증의 일차적인 형태들은 저칼륨혈증이 동반되지 않는 것으로 GS 와 구별될 수 있다. GS 와 감별되어야 하는 중요한 후전적인 원인들에는 이뇨제와 설사제의 남용 및 만성적인 구토증이 있다. 설사제 남용과 만성 구토는 소변 내 Cl- 배설 감소로 확인할 수 있다.

Treatment

증상을 보이지 않는 GS 환자 대부분은 치료 없이 정기적인 (연간 1-2회) 외래 관찰을 받게 된다 (대개 콩팥전문의에게). 매 방문시 혈중 K+, 중탄산염 및 Mg2+ 농도 측정뿐만 아니라 저칼륨혈증 관련 증상 (피로감, 근무력증, 변비, 부정맥) 과 저마그네슘 관련 증상 (테타니, 근육경련, 감각이상, 근육통, 관절통) 에 대한 평가도 이루어 져야 한다. 연골석회화가 마그네슘 결핍에 의한 다는 가정으로 미루어 볼 때 (마그네슘은 알칼리성 인산분해효소를 포함한 여러 인산분해효소들의 보조인자이다). 마그네슘 제제들의 생체 이용율은 다양하다. 산화 마그네슘과 황산 마그네슘은 염화 마그네슘, 마그네슘 락테이트 및 마그네슘 아스파르테이트와 비교하면 매우 낮은 생체 이용율을 가진다. 따라서 소변 내 Mg2+ 와 Cl- 손실을 보충할 수 있는 염화 마그네슘의 투여가 추천된다. 일일 시작 용량은 3 mmol Mg/m2/24 hrs 또는 4-5 mg/kg/24 hrs 이다. 상기 용량은 설사 예방 목적으로 하루에 3-4 회 분할 투여되어야 하고, 혈중 마그네슘 농도에 따라 적절히 조절되어야 한다. 감염 질환 발생시, 특히 구토 및 설사가 동반될 경우 용량은 증가되어야 한다. 급성 테타니를 보이는 상황에서는 20% MgCl2 를 혈관 내로 주사해야 하고 (0.1 mmol Mg/kg per dose) 증상 호전이 없을 경우 6시간 간격으로 반복 투여할 수 있다.
연골석회화와 관련된 증상들은 (주로 가성 통풍 발작) calcium pyrophosphate dehydrate 결정체가 관절 윤활막과 윤활액 안에 침착되어 발생하고 Mg2+ 보충으로 완화될 수 있다. 증상은 보통 비스테로이드성 항염제 (NSAID) 로 조절되기 때문에 관절 수술은 대개 요구되지 않는다.
증상을 동반한 저칼륨혈증이 MgCl2 투여로 호전되지 않는다면, 알도스테론 작용을 상쇄시키거나 집합관의 나트륨 통로 ENaC 를 차단하는 약제를 이용하여 치료할 수 있다. Amiloride (5-10 mg/1.73 m2/day) 와 KCl (1-3 mmol/kg/day 를 3-4회 분할 투여) 의 병용 요법이 선호된다. Amiloride 는 고혈압을 유발할 수 있기 때문에 신중하게 시작해야 한다.
심각한 GS 환자에게서 관찰되는 성장과 사춘기 지연은 Mg 와 K 의 적적한 보충으로 교정될 수 있다.. 부정맥의 위험 요인을 선별하기 위한 심장 검사가 권유된다. 모든 GS 환자들에게 고나트륨 및 고칼륨 식이가 권장된다.

예후

일반적인 경우 GS 의 장기 예후는 훌륭하다. 하지만 몇몇 환자들은 일상생활에 지장을 줄 정도로 심한 피로감을 동반할 수 있다. GS 에서 신부전으로 진행하는 경우는 극히 드물다.

Prenatal diagnosis

기술적으로는 가능하지만, 대부분의 환자들이 양호한 경과를 보이기 때문에 산전진단은 권유되지도 않고 현재까지 요구된 경우도 없었다.

Genetic counseling

유전 상담은 중요하다. GS가 상염색체 열성형질로 유전되기 때문에, GS 환자의 부모에게서 태어난 아이가 GS에 이환될 확률은 25%이다. 환자의 부모가 이미 다른 자손을 낳아 양육하고 있고, 그들이 문제 없이 잘 자라고 있다고 하더라도 임상 증상은 늦은 나이에 나타날 수 있기 때문에 GS 환자가 아니라고 단정할 수 없다. 만약 부모가 환자 이외 아이들의 상태를 꼭 알고 싶어하고 환자가 가지고 있는 유전적 결함이 확인된 상황이라면, 정상적인 아이들에 대하여 DNA 분석을 시행해 볼 수 있다. 성인 GS 환자들이, 근친 결혼한 경우가 아니라면, GS에 이환 된 자손을 가질 위험성은 낮다 (~1/400). 기술적으로는 가능하지만, 대부분의 환자들이 양호한 경과를 보이기 때문에 산전진단은 권유되지도 않고 현재까지 요구된 경우도 없었다.