유전자칩 표준 자료모델인 Microarray Gene Expression-Object Model을	지원하는 데이터베이스 설계 및 구현

Database Design and Implementation of Microarray Gene Expression-Object Model

Jiyeon Park, M.S.,1  Ju Han Kim, M.D., Ph.D.1,2

1 SNUBiomedical Informatics, Seoul National University College of  Medicine, Seoul 110-799 2Hunam Genome Research Institute, Seoul National University, Seoul, correspondence to juhan@snu.ac.kr

Abstract: Representing microarray gene expression data requires complex multi-dimensional data structure. With growing needs of microarray data sharing, there are efforts for the development of microarray database standards. We have implemented the standard microarray data model, Microarray Gene Expression Object Model (MAGE-OM), using both the frame-based ontology and the relational models. This paper describes the rules for logical transformation from MAGE-OM to the models and comparisons between them in terms of efficiency, sufficiency and consistency. Two implementations from MAGE-OM showed considerable difference in representing relationships among classes. The ontology in the frame-based system nearly matched the object-oriented model, but performance may become problematic as the database grows. The relational database schema was preferable for performance but it is difficult to guarantee the consistency to the conceptual object level. These design approaches would be helpful to understand the suitability and limitations of each implementation in the context of building large-scale database for microarray.

Keyword: MAGE-OM, microarray database, gene expression, ontology, relational database

I. 배 경

유전자칩 기술의 발달로 하나의 칩 위에서 수만 개의 유전자 발현을 정량적으로 측정할 수 있으므로 복잡한 생물체를 이해하는 새로운 접근이 가능하게 되었다. 그러나 유전자칩 실험으로 생성되는 자료는 형태가 다양하고 방대하기 때문에 전산적인 도움 없이는 자료를 분석하고 관리할 수 없다. 유전자칩 자료는 유전자 발현을 측정한 결과 외에도 개개 유전자 및 조직표본에 대한 정보와  실험조건, 실험방법들에 대한 상세한 주석이 있어야 해석이 가능하기 때문에 다차원적인 자료구조를 필요로 한다. 이런 유전자칩 자료의 복잡성 때문에 연구자들 간에 자료를 전달하고 공유하기에 어려움이 있다 [1].

Microarray Gene Expression Data (MGED) 모임에서는 유전자칩 자료에 대한 표준화 작업을 진행해 왔다. Minimal Information About a Microarray Experiment(MIAME)는 유전자칩 실험을 보고할 때 필요한 최소한의 자료형식과 내용을 정의한 것이다. Microarray Gene Expression Object Model (MAGE-OM)은 유전자칩의 표준 객체 모델이고, Microarray Gene Expression Markup Language (MAGE-ML)는 MAGE-OM을 XML (Extensible Markup Language) 형식으로 구현한 표준 자료교환 포맷이다 [2, 3].

MGED 그룹의 표준화 제안이 공식적으로 인정받게 되면서, 표준을 지원하는 유전자칩 데이터베이스 개발에 대한 필요성이 증가하고 있다. 기존에 널리 사용되고 있는 관계형 데이터베이스 시스템은 성능과 안정성이 좋으나 분산된 테이블 구조로 복잡한 데이터간의 관계를 표현하기가 어렵다는 단점이 있다. 프레임 기반의 온톨로지 (frame-based ontology) 시스템은 객체 지향의 모델을 잘 적용할 수 있다는 장점은 있지만 대량의 데이터를 처리하는 효율이 낮다는 단점이 있다 [4].

본 연구에서는 객체지향의 유전자칩 표준 자료 모델인 MAGE-OM을 프레임 기반의 온톨로지와 관계형 데이터베이스 시스템에서 각각 구현하여 유전자칩 자료구조에 적합한 모형을 구하고자 하였다. MAGE-OM을 두 시스템에 맞는 논리적 모델로 변환하여 효율성과 복잡성을 비교하고, 모델의 변화에 대한 유연성과 MAGE-ML로의 자료전환에 대한 용이성을 평가하였다.

II. 방 법

1. 개념적 모델로서의 MAGE-OM

MAGE-OM은 UML (Unified Modeling Language)로 작성된 객체지향의 클래스 다이어그램이다. 132개의 클래스 (class)가 있고, 123개의 속성 (attribute)과 223개 종류의 연관 (association)으로 구성되어 있다. MAGE-OM은 주제에 따라 클래스들을 17개의 패키지 (package)로 분류한다. MAGE-OM에는 extensible, describable, identifiable이라는 3개의 논리적 클래스가 있는데 모든 클래스는 이중 하나를 상속받아 구현되어 있다.

2. MAGE-OM을 온톨로지 모델로 구현

그래픽 환경의 온톨로지 편집기 Protege-2000을 이용하여 온톨로지로 구현하였다 [5]. MAGE-OM에 있는 모든 클래스를 상속관계를 따라 온톨로지 클래스로 생성하였으며, 인스턴스를 생성할 수 없는 클래스는 추상 클래스로 구분하였다. 클래스의 속성들은 온톨로지의 슬롯으로 대응되며 클래스의 연관은 슬롯의 자료형을 인스턴스로 선택하고 연관 대상이 되는 클래스의 이름을 지정하여 표현하였다. 속성과 연관에 대한 제약조건들은 슬롯에 대한 성질 (facet)로 정의한다. MAGE-OM의 패키지 별로 자료를 관리하기 위해 패키지 이름과 동일한 클래스를 생성하여 패키지의 주요 클래스들을 그 아래 등록하였다.

3. MAGE-OM을 관계형 모델로 구현

MAGE-OM에 있는 클래스 중 인스턴스를 생성할 수 있는 클래스에 대해서 관계형 테이블로 전환하였다. 관계형 모델은 객체간의 상속관계를 표현하지 않으므로 상위클래스들의 속성과 연관의 합집합을 취하여 하위클래스의 속성과 연관에 더함으로써 일반화된 계층을 하나로 통합하였다. identifiable 클래스를 상속받은 클래스는 테이블의 기본키로 identifier 속성을 선택하고, extensible, describable 클래스를 상속받은 경우는 레코드에 따른 일련번호를 기본키로 설정하였다. 클래스의 연관은 테이블의 속성으로 구조화되지만 실제 클래스간의 연관은 _assnlist 이름의 테이블에서 연관이 시작되는 객체의 키와 대상 객체의 키로 표현하였다. MAGE-OM 패키지와 중요 객체를 등록하는 테이블을 생성하여 패키지별 자료의 접근이 용이하게 하였다.

III. 결 과

MAGE-OM을 프레임 기반의 온톨로지로 변환하는 것은 개념적으로 유사하기 때문에 비교적 간단하고 두 모델간에 일관성을 유지하기 쉽다. 클래스의 상속관계를 그대로 표현하므로 계층적 구조가 보존되고, 클래스간의 연관관계도 연관이 있는 다른 측 인스턴스에 대한 포인터를 슬롯에 저장함으로 명확하게 표현할 수 있다. MAGE-OM의 제약조건 즉 자료형, 객체간 대응성, 실제 값에서 오는 의미상의 제한까지 슬롯의 성질로 그대로 지정할 수 있다 (Fig 1).

MAGE-OM에서는 동일한 이름을 가진 속성이나 연관이 다른 용도로 사용될 수 있는데 온톨로지 시스템에서는 명칭 충돌을 막기 위해 동일한 이름의 클래스나 슬롯의 생성을 허용하지 않는다. 이런 경우 같은 이름의 슬롯을 클래스 수준에서 다른 성질을 갖도록 슬롯을 재정의 하였다.

MAGE-OM의 패키지는 MAGE-ML 형식의 자료로 변환되는 단위가 되므로 온톨로지에서 패키지 이름의 클래스를 생성하고 패키지별로 최상위의 클래스들을 등록하였다. 패키지 별로 등록된 클래스의 인스턴스들을 중심으로 슬롯에 할당된 값과 인스턴스간의 관계를 추적하면 MAGE-ML 형식의 자료를 생성할 수 있다 (Fig 2).

Fig 1. MAGE-OM의 Compound 클래스를 프레임 기반의 온톨로지로 구현한 예

Fig 2. MAGE-OM 패키지 별로 등록된 최상위 온톨로지 클래스

객체지향의 MAGE-OM에서 테이블 구조를 갖는 관계형 모델로의 변환은 온톨로지에서의 구현과는 달리 특수한 변환규칙을 요구한다. MAGE-OM에서 추상클래스를 제외한 모든 클래스를 관계형 테이블로 변환하여 113개의 테이블이 생성되었다. 일반화 계층을 통합하여 하위 클래스에서 구현하였기 때문에 클래스간의 계층적 관계를 구조적으로 나타낼 수 없었다. 또한 상위 클래스에 있는 일반적인 속성이나 연관들을 하위 클래스 테이블로 전파하여 구현하게 되므로 스키마가 상당부분 중복되었다 (Fig 3).

관계형 모델에서는 객체들 간의 대응성에 따라 클래스 사이의 관계를 표현하는 방식이 다른데 원칙적으로 관계에 참여하는 두 객체는 별도의 테이블로 표현한다. 그러나 MAGE-OM의 연관관계마다 테이블을 새로 생성하면 결과 스키마가 매우 복잡하게 되기 때문에, 하나의 테이블에서 모든 클래스간의 연관관계를 표현할 수 있도록 설계하였다. 클래스 테이블은 연관 종류마다 속성을 갖고 있지만 실제 연관에 대한 정보는 _assnlist 이름의 테이블과의 조인을 통해 표현된다 (Fig 4).

Fig 3. MAGE-OM의 Compound 클래스를 관계형 모델로 구현한 예

MAGE-ML 형식의 자료변환을 위해서 패키지별로 최상위 수준의 객체를 등록하는 테이블이 있다 (Class_assnlist)  (Fig 5). 이 테이블에 등록된 객체로부터 객체간 연관관계를 따라 테이블을 연결하면 MAGE-ML로 변환할 수 있는 자료들을 추출할 수 있다. 그러나 객체의 연관종류 (참조연관, 복합연관)에 따라 연산에 참여하는 테이블의 수와 연산방법이 달라지고, 객체생성 여부에 상관없이 모든 연관 가능성을 고려하여 테이블 연산을 수행하여야 하므로 복잡하다.

Fig 4. 관계형 모델에서 클래스간 연관 (association)의 표현

IV. 결 론

Fig 5. MAGE-OM의 BioMaterial_package에 등록된 상위 클래스 테이블

논리적 설계의 목적은 개념적 모델을 사용자의 목적에 따라 특정 데이터베이스 시스템에 맞는 논리적 스키마로 변환하는 것이다. 개념적 설계의 기본 목적이 스키마의 완전성과 표현성인데 비해 논리적 설계는 논리적 모델에서 사용 가능한 데이터의 구조화와 제약사항 모델화를 위한 기능들을 효과적으로 표현하는 것이 목적이다 [6].

객체지향의 표준모델 MAGE-OM을 온톨로지와 관계형 모델에 맞는 논리적 구조로 구현하는 과정에서 객체 구조를 표현하는 방식은 비슷했으나 객체간의 다양한 관계를 표현하는 방식에서 큰 차이를 보임을 알 수 있었다. 온톨로지 모델에서는 객체간의 관계를 슬롯에 인스턴스의 포인터로 저장하지만, 관계형 모델에서는 하나의 테이블에서 모두 저장하게 된다. 또한 온톨로지 모델은 실제 저장되는 값에 대한 제약사항을 효과적으로 적용할 수 있는 반면 관계형 모델에서는 객체간 대응수 제약사항과 객체의 계층적 구조를 표현할 수 없었다.

MAGE-ML로의 자료변환에서도 MAGE-OM과 개념적으로 일치하는 온톨로지 모델이 더 유리하다. 관계형 모델에서는 모든 객체의 연관을 테이블 조인을 통해 알 수 있고 연관의 종류에 따라 테이블 연산 방법도 다르기 때문에 복잡하다.

현재 MGED 그룹에서의 표준화 제안을 기반으로 데이터베이스를 구축하고자 하는 노력이 많이 있으나 대부분 객체지향 모델인 MAGE-OM을 구현하기보다는 MIMAE에 정의된 내용을 포함하는 관계형 자료구조를 가지고 있다 [7, 8]. 이런 구조에서는 MAGE-OM의 풍부한 자료표현을 반영하기 어렵고, 유전자칩 표준 자료교환 포맷인 MAGE-ML로의 전환이 쉽지 않다. 최근 MAGE-OM을 관계형 데이터베이스 시스템에서 구현한 공용 유전자칩 데이터베이스인 ArrayExpress가 발표된바 있으나 논리적 변환 규칙을 명확히 제시하지는 못했다 [9].

온톨로지 모델은 객체 지향의 모델과 유사하기 때문에 의미적 표현이 가능하고 개념 모델의 변화에 대해 유연하게 대처할 수 있다. 데이터간 수직적, 수평적 관계도 모두 유지할 수 있으므로 지능적 검색과 지식 추론을 기대할 수 있다. 그러나 대량의 데이터를 처리하기에는 데이터의 접근 속도와 성능을 보장할 수 없다는 제한점이 있다.

최근 약물 유전체학 연구의 지식기반 마련을 위한 PharmGKB (The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base) 프로젝트에서 다양하고 이질적인 데이터를 온톨로지를 이용하여 통합하고자 하는 시도가 있다 [10]. 유전체 기능연구에 활용되는 유전자칩 자료를 유전자 서열 정보, 의약학 분야의 임상정보와 결합하여 통합적인 지식기반 시스템을 구축할 필요성이 점점 증가하고 있으므로 온톨로지에서의 응용가능성은 커질 전망이다.

본 연구에서는 유전자칩의 표준모델인 MAGE-OM을 프레임 기반의 온톨로지 시스템과 관계형 데이터베이스 시스템에서 처리할 수 있는 논리적 모델로 변환하여 구현의 효율성 및 복잡성을 비교하였다. 객체지향의 표준모델을 관계형 모델 뿐 아니라 온톨로지 모델에 적용하여 구현방식을 제시하므로 유전자칩 분야에서 표준 데이터베이스를 개발할 때  활용될 수 있을 것이다.

Acknowledgments

This study was supported by a grant of the Korea Health 21 R&D Project, Ministry of Health and Welfare, Republic of Korea (01-PJ10-PG6-01GM01-0004).

참고문헌

1. Brazma A, et al. One-stop shop for microarray data. Nature (2000) 403:699-700

2. MGED - Microarrary Gene Expression Data Society [http://www.mged.org]

3. Spellman PT, et al. Design and implementation of microarray gene expression markup language (MAGE-ML). Genome Biol. (2002) 23;3(9):RESEARCH0046

4. Rubin DL et al. Representing genetic sequence data for pharmacogenoms: an evolutionary approach using ontological and relational models. Bioinformatics (2002) 18 Suppl 1:S207-215

5. Musen MA et al. Protege-2000: A plug-in architecture to support knowledge acquisition, knowledge visualization, and the semantic web. J. Am. Med. Inform. Assoc. (2001) 1079-1079

6. Batini, C, Ceri S, Navathe SB, 박석역 데이터베이스 설계 (1999) 홍릉과학출판사

7. Saal LH et al. BioArray Software Environment (BASE): a platform for comprehensive management and analysis of microarray data. Genome Biol. (2002) 15;3(8):SOFTWARE0003

8. Cheung KH et al. YMD: A microarray database for large-scale gene expression analysis. Proc. AMIA Symp. (2002) 140-4

9. Brazma A, et al. ArrayExpress--a public repository for microarray gene expression data at the EBI. Nucleic Acids Res. (2003) 1;31:68-71

10. Rubin DL et al. Automating data acquisition into ontologies from pharmacogenetics relational data sources using declarative object definitions and XML. Pac. Symp. Biocomput. (2002) 88-99